5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate, zur Behandlung von Knochenerkrankungen.
ATC-Code: M05B A04
Wirkmechanismus
Der Wirkstoff von Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten - Alendronat-Mononatriumtrihydrat - ist ein Bisphosphonat, das den osteoklastischen Knochenabbau ohne direkte Auswirkungen auf die Knochenbildung hemmt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass sich Alendronsäure vorzugsweise an Stellen des aktiven Knochenabbaus lokalisieren lässt. Die Aktivität von Osteoklasten wird gehemmt, das Recruitment oder die Anhaftung dieser jedoch nicht. Der während der Behandlung mit Alendronsäure gebildete Knochen ist von normaler Qualität.
Behandlung von postmenopausaler Osteoporose
Osteoporose wird definiert als BMD (bone mineral density) der Wirbelsäule oder der Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen-SD unter dem Mittelwert der normalen, jungen Bevölkerung liegt oder bei vorherigen durch Fragilität verursachten Frakturen, unabhängig von der Knochenmineraldichte (BMD).
Die therapeutische Äquivalenz von Alendronsäure einmal wöchentlich 70 mg (n=519) und Alendronsäure 10 mg täglich (n=370) wurde in einer einjährigen Multicenter-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt. Die mittleren Anstiege der BMD der Lendenwirbelsäule betrugen in einem Jahr 5,1 % (95 % CI: 4,8; 5,4 %) der Ausgangswerte in der Gruppe, die 70 mg Alendronsäure einmal wöchentlich erhielt, und 5,4 % (95 % CI: 5,0; 5,8 %) in der Gruppe, die 10 mg Alendronsäure einmal täglich erhielt. Die mittleren Anstiege der BMD betrugen jeweils bei der „70 mg einmal wöchentlich“-Gruppe und der „10 mg täglich“-Gruppe 2,3 % und 2,9 % für den Schenkelhals und 2,9 % und 3,1 % für die gesamte Hüfte. Die beiden Behandlungsgruppen ähnelten sich ebenfalls in Bezug auf die BMD-Erhöhungen in anderen Skelettstrukturen.
Die Auswirkungen von Alendronsäure auf die Knochenmasse und auf das Auftreten von Frakturen bei post-menopausalen Frauen wurden in zwei ersten Wirksamkeitsstudien mit weitgehend identischem Design (n=994) sowie im Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459) erforscht.
In den ersten Wirksamkeitsstudien erhöhte sich unter Alendronsäure 10 mg/Tag die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) gegenüber dem Placebo nach drei Jahren um jeweils 8,8 %; 5,9 % und 7,8 % für die Wirbelsäule, den Schenkelhals und den Trochanter. Die BMD des gesamten Körpers erhöhte sich ebenfalls bedeutsam. Bei den mit Alendronsäure behandelten Patientinnen war der Anteil mit einer oder mehreren Wirbelfrakturen um 48% geringer (Alendronsäure 3,2% vs. Placebo 6,2 %). In der zweijährigen Verlängerung dieser Studien stiegen die BMD der Wirbelsäure und des Trochanters weiter an und die BMD des Schenkelhalses und des gesamten Körpers blieben gleich.
Die FIT-Studie bestand aus zwei placebo-kontrollierten Studien mit täglicher Einnahme von Alendronsäure (zwei Jahre lang 5 mg täglich und 10 mg täglich für ein oder zwei zusätzliche Jahre):
• FIT 1: Eine 3-Jahres-Studie mit 2027 Patienten, die mindestens eine vorbestehende Wirbelfraktur (Kompressionsfraktur) aufwiesen. In dieser Studie reduzierte die tägliche Einnahme von Alendronsäure das Aufkommen von mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronsäure 7,9 % vs. Placebo 15,0 %). Darüber hinaus wurde eine statistisch signifikante Verringerung der Vorfälle mit Hüftfrakturen (1,1 % gegenüber 2,2 %, eine Verringerung von 51 %) festgestellt.
• FIT 2: Eine 4-Jahres-Studie mit 4432 Patienten mit einer niedrigen Knochenmasse, jedoch ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie konnte ein signifikanter Unterschied in der Analyse der beiden Untergruppen von Frauen mit Osteoporose (37 % der Gesamtpopulation, die die obige Definition von Osteoporose erfüllen) bei Vorfällen mit Hüftfrakturen (Alendronsäure 1,0 % vs. Placebo 2,2 %, eine Verringerung von 56 %) und bei Vorfällen mit mindestens einer Wirbelfraktur (2,9 % vs. 5,8 %, eine Verringerung von 50 %) beobachtet werden.
Laburuntersuchungen
In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des Serum-Calciums und -Phosphats bei etwa 18 bzw. 10 % der Patienten beobachtet, die Alendronsäure 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 bzw. 3 % jener, die Plazebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen des Serum-Calciums auf < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phosphats auf ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.
Kinder und Jugendliche
Natriumalendronat wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um eine Anwendung von Natriumalendronat bei Kindern und Jugendlichen mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Gegenüber einer intravenösen Referenz-Dosis betrug die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit von Alendronsäure bei Frauen für Dosen von 5 bis 70 mg 0,64 % nach Nahrungskarenz und zwei Stunden vor einem standardisierten Frühstück. Die Bioverfügbarkeit sank jeweils ungefähr auf 0,46 % und 0,39 %, wenn Alendronsäure eine Stunde oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. In Studien zur Osteoporose war Alendronsäure wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme eingenommen wurde.
Die Bioverfügbarkeit war geringfügig, wenn Alendronsäure innerhalb oder bis zu zwei Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alendronsäure und Kaffee oder Orangensaft verringert die Bioverfügbarkeit um ca. 60%.
Bei gesunden Testpersonen ergab oral verabreichtes Prednison (20 mg drei Mal täglich fünf Tage lang) keine bedeutsamen klinischen Veränderungen der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronsäure (eine durchschnittliche Erhöhung von 20 % bis 44 %).
Verteilung
Studien bei Ratten haben ergeben, dass sich Alendronsäure bei einer intravenösen Verabreichung von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, dann aber schnell in die Knochen verteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-state-Verteilungsvolumen - außerhalb der Knochen - beträgt beim Menschen mindesten 28 Liter. Die Plasmakonzentration des Wirkstoffs nach therapeutisch oral verabreichten Dosen sind für einen analytischen Nachweis zu gering (<5 ng/ml). Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78 %.
Biotransformation
Es gibt keine Beweise dafür, dass Alendronsäure bei Menschen oder Tieren metabolisiert wird.
Elimination
Nach einer intravenösen Dosierung von [14C]Alendronsäure wurden ca. 50 % der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden und geringfügige oder keine Spuren von Radioaktivität wurden im Stuhl gefunden. Nach einer 10 mg intravenösen Einzeldosis betrug die Nieren-Clearance von Alendronsäure 71 ml/min und die systemische Clearance überstieg nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentration sank um mehr als 95 % innerhalb von sechs Stunden nach der intravenösen Verabreichung. Die terminale Halbwertzeit wird beim Menschen wegen der Freisetzung aus dem Skelett auf zehn Jahre geschätzt. Alendronsäure wird bei Ratten nicht durch die sauren oder basischen Transportsysteme der Nieren ausgeschieden und sollte daher auch nicht die Ausscheidung von anderen Arzneimitteln durch diese Systeme beim Menschen beeinträchtigen.
Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Präklinische Studien zeigen, dass das nicht im Knochen eingelagerte Arzneimittel schnell im Urin ausgeschieden wird. Es konnte keine Evidenz für eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen nach kumulativen intravenösen Dosierungen bis zu 35 mg/kg bei Tieren beobachtet werden. Obwohl keine klinischen Daten verfügbar sind, ist die Ausscheidung von Alendronsäure durch die Nieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz, wie bei den Tieren, wahrscheinlich geringer. Deswegen kann man bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion eine höhere Ansammlung von Alendronsäure in den Knochen erwarten (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten ergaben, dass die Behandlung mit Alendronsäure während der Trächtigkeit mit einer Dystokie, hervorgerufen durch Hypokalzämie, während des Geburtsvorganges bei den Muttertieren einherging. In Studien, bei denen Ratten hohe Dosen verabreicht wurden, konnte unvollständige fetale Knochenbildung beobachtet werden. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose (P 215-240)
Crospovidon (Typ A)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Al/Al Blisterpackung
Packungen von 2, 4 ,8, 12, 40 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Bluefish Pharmaceuticals AB
P.O. Box 49013
10028 Stockholm
Schweden
Mitvertrieb
Bluefish Pharma GmbH
Im Leuschnerpark 4
64347 Griesheim
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER
73187.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juli 2009
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. August 2014
10. STAND DER INFORMATION
05.2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
