5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inkl. Betalaktamase-Inhibitoren,
ATC-Code: J01CR02.
Wirkmechanismus
Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglycans notwendigen Enzyme (häufig Penicillin-bindende Proteine genannt, PBP) hemmt, welches ein integraler struktureller Bestandteil der Bakterienzellwand ist. Die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zur Zelllyse und zum Absterben führt.
Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden.
Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung aus.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) gilt als wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.
Resistenzmechanismen
Die zwei wichtigsten Resistenzmechanismen gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure sind:
• Inaktivierung durch solche bakteriellen Betalaktamasen, die selbst nicht durch Clavulansäure inhibiert werden, einschließlich Klasse B, C und D
• Veränderung der PBPs, welche die Affinität des antibakteriellen Wirkstoffs zur Zielstruktur reduzieren
Impermeabilität der Bakterien oder Mechanismen von Effluxpumpen können bakterielle Resistenz, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, verursachen oder fördern.
Grenzwerte
Die MHK-Grenzwerte für Amoxicillin/Clavulansäure sind diejenigen des „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST Version 13.0)“.
1 Zum Zwecke von Empfindlichkeitstests wurde die Clavulansäure-Konzentration auf 2 mg/l festgelegt.
2a Die Grenzwerte in der Tabelle basieren auf den Benzylpenicillin-Grenzwerten. Die Empfindlichkeit wird von der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.
2b Die Empfindlichkeit der Streptokokkengruppen A, B, C und G gegenüber Penicillinen wird aus der Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin abgeleitet (andere Indikationen als Meningitis), mit Ausnahme von Phenoxymethylpenicillin und Isoxazolylpenicillinen für Streptokokken der Gruppe B, bei denen eine Therapie mit einem dieser Wirkstoffe als unzureichend angesehen wird.
3a Die meisten Staphylokokken sind Penicillinase-Produzenten und einige sind methicillinresistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin. Staphylokokken, die für Benzylpenicillin und Cefoxitin empfindlich sind, können als für alle Penicilline empfindlich eingestuft werden. Staphylokokken, die resistent gegen Benzylpenicillin, aber empfindlich gegen Cefoxitin sind, sind empfindlich gegen Kombinationen von Betalaktamase-Hemmern, die Isoxazolylpenicilline (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin) und Nafcillin. Bei oral verabreichten Wirkstoffen sollte darauf geachtet werden, dass eine ausreichende Exposition am Ort der Infektion erreicht wird. Staphylokokken, die sich als resistent gegen Cefoxitin erweisen, sind gegen alle Penicilline resistent.
3b Die meisten koagulasenegativen Staphylokokken sind Penicillinase-Produzenten und einige sind methicillinresistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin. Es gibt derzeit keine Methode, mit der die Penicillinase-Produktion bei koagulase-negativen Staphylokokken zuverlässig nachgewiesen werden kann, aber die Methicillin-Resistenz kann wie beschrieben mit Cefoxitin nachgewiesen werden.
4 Ampicillin-empfindliche S. saprophyticus sind mecA-negativ und empfindlich gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (ohne oder mit einem Betalaktamase-Inhibitor).
5 Bei E. faecalis ist die Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (mit und ohne Beta-Lactamase-Inhibitor) der erwartete Phänotyp, während bei E. faecium eine Resistenz üblich ist. Gegen Ampicillin resistente Isolate können als resistent gegen Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (mit oder ohne Inhibitor) gemeldet werden. Bei E. faecalis, die sich im Diskusdiffusionstest als resistent gegen Ampicillin erweisen, ist dies mit einem MHK-Test zu bestätigen.
6 Zum Ausschluss von Betalaktam-Resistenzmechanismen ist der Oxacillin-1-μg-Disk-Screen-Test oder ein Benzylpenicillin-MHK-Test zu verwenden. Fällt der Screening-Test negativ aus (Oxacillin-Hemmzone ≥ 20 mm oder Benzylpenicillin-MHK ≤ 0,06 mg/l), können alle Betalaktam-Agenzien, für die klinische Grenzwerte verfügbar sind, ohne weitere Tests als empfindlich eingestuft werden.
7 Die Aminopenicillin-Grenzwerte bei Enterokokken basieren auf intravenöser Verabreichung. Die orale Verabreichung ist nur für Harnwegsinfektionen relevant.
8 Der Zusatz eines Betalaktamase-Hemmers bringt keinen zusätzlichen klinischen Nutzen.
9 Benzylpenicillin (MHK oder Scheibendiffusion) kann zum Screening auf Betalaktam-Resistenz bei Streptokokken der Viridans-Gruppe verwendet werden. Isolate, die als Screening-negativ eingestuft werden, können als empfindlich gegenüber Betalaktam-Wirkstoffen gemeldet werden, für die klinische Grenzwerte aufgeführt sind. Isolate, die als Screening-positiv eingestuft werden, sollten auf ihre Empfindlichkeit gegenüber einzelnen Wirkstoffen getestet werden. Bei Isolaten mit negativem Benzylpenicillin-Screening (MHK ≤ 0,25 mg/l) kann die Anfälligkeit auf Benzylpenicillin oder Ampicillin zurückgeführt werden. Bei Benzylpenicillin-Screen-positiven Isolaten (MHK > 0,25 mg/l) wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.
Die Prävalenz von Resistenzen kann für einzelne Spezies geographisch und über die Zeit schwanken, und Informationen zu lokalen Resistenzen werden insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen benötigt. Im Bedarfsfall ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist.
Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand von November 2017. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Amoxicillin/Clavulansäure in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.
1 Streptococcus pneumoniae, der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Clavulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
2 In manchen Ländern der EU wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit mit einer Häufigkeit von mehr als 10 % berichtet.
3 Natürliche intermediäre Empfindlichkeit in Abwesenheit von erworbenen Resistenzmechanismen.
4 Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure resistent.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Amoxicillin und Clavulansäure sind in wässriger Lösung bei physiologischem pH-Wert vollständig gelöst. Beide Bestandteile werden nach oraler Verabreichung schnell und gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin und Clavulansäure liegt nach oraler Verabreichung bei etwa 70 %. Die Plasmaprofile der beiden Bestandteile ähneln sich, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) beträgt in beiden Fällen etwa eine Stunde.
Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Ergebnisse aus einer Studie dargestellt, in denen gesunde Probanden im Nüchternzustand Amoxicillin/Clavulansäure (875 mg/125 mg Tabletten 2-mal täglich) erhielten.
Die durch Amoxicillin/Clavulansäure erzielten Amoxicillin- und Clavulansäure-Serumkonzentrationen sind mit denen vergleichbar, die durch orale Verabreichung äquivalenter Dosen an Amoxicillin oder Clavulansäure allein erreicht werden.
Verteilung
Etwa 25 % der gesamten im Plasma auftretenden Clavulansäure und 18 % des gesamten im Plasma auftretenden Amoxicillins sind an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3-0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.
Nach intravenöser Verabreichung wurden sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in der Gallenblase, im abdominellen Gewebe, in der Haut, im Fettgewebe, im Muskelgewebe, in der Synovial- und Peritonealflüssigkeit, in der Gallenflüssigkeit und im Eiter nachgewiesen. Amoxicillin verteilt sich nicht in ausreichendem Maße in die Zerebrospinalflüssigkeit.
Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile Hinweise auf eine signifikante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist, wie die meisten Penicilline, in der Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf.
Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 4.6).
Biotransformation
Amoxicillin wird teilweise als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden, und zwar in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25 % der Initialdosis. Clavulansäure wird beim Menschen weitgehend metabolisiert und im Urin und Stuhl eliminiert sowie als Kohlendioxid ausgeatmet.
Elimination
Amoxicillin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht-renale Mechanismen ausgeschieden wird.
Amoxicillin/Clavulansäure hat bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70 % des Amoxicillins und etwa 40 bis 65 % der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung einzelner Amoxicillin/Clavulansäure 250 mg/125 mg oder 500 mg/125 mg Tabletten unverändert im Urin ausgeschieden. Unterschiedliche Studien zeigten, dass über den Zeitraum von 24 Stunden 50-85 % des Amoxicillins und 27-60 % der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.
Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verzögert die Amoxicillin-Exkretion, nicht aber die renale Exkretion von Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.5).
Alter
Die Eliminationshalbwertszeit von Amoxicillin ist bei kleinen Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich wie diejenige bei älteren Kindern und Erwachsenen. Für sehr kleine Kinder (einschließlich Frühgeborene) sollte der Abstand der Gaben in der ersten Lebenswoche eine zweimal tägliche Gabe nicht überschreiten, da die Elimination über die Niere noch nicht vollständig ausgebildet ist. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion kann ratsam sein.
Geschlecht
Nach oraler Verabreichung von Amoxicillin/Clavulansäure an gesunde männliche und weibliche Probanden hatte das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Clavulansäure.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Clavulansäure nimmt proportional mit der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Abnahme der Arzneimittel-Clearance ist bei Amoxicillin ausgeprägter als bei Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine übermäßige Akkumulation von Amoxicillin verhindern, während adäquate Konzentrationen an Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht dosiert werden und die Leberfunktion sollte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Reproduktionstoxizität und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Amoxicillin/Clavulansäure kam es zu Magenreizung und Erbrechen sowie zu einer Verfärbung der Zunge.
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Amoxicillin/Clavulansäure oder deren Komponenten durchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
hochdisperses Siliciumdioxid
Povidon (K 30)
basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflanzlich]
Filmüberzug:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol 400
Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC/Alu-Blisterpackung, verpackt in einem Beutel.
Der Beutel enthält zusätzlich ein Säckchen mit Trocknungsmittel.
Der Inhalt dieses Säckchens darf NICHT VERZEHRT werden.
Packungen mit 10, 20 und 24 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Basics GmbH
Hemmelrather Weg 201
51377 Leverkusen
Tel.: 0214-40399-0
Fax: 0214-40399-199
E-Mail: info@basics.de
Internet: www.basics.de
Mitvertrieb
Sun Pharmaceuticals Germany GmbH
Hemmelrather Weg 201
51377 Leverkusen
8. ZULASSUNGSNUMMER
86237.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
08.03.2013
10. STAND DER INFORMATION
Januar 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Die aktuellen Resistenzdaten für Deutschland (Stand April 2023) finden Sie in folgender Tabelle:
° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure resistent.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
& Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate ≤ 10%.
1 Streptococcus pneumoniae, der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Clavulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
