5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonika (Antihypertonika bei pulmonal arterieller Hypertonie),
ATC-Code: C02KX05
Wirkmechanismus
Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), die ein Enzym des kardiopulmonalen Systems und der Rezeptor für Stickstoffmonoxid (NO) ist. Wenn NO an sGC bindet, katalysiert das Enzym die Synthese des zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP)-Signalmoleküls. Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Prozessen, die Gefäßtonus, Proliferation, Fibrose und Entzündung beeinflussen.
Die pulmonale Hypertonie ist mit endothelialer Dysfunktion, eingeschränkter NO-Synthese und ungenügender Stimulation des NO-sGC-cGMP-Weges assoziiert.
Riociguat verfügt über einen dualen Wirkmechanismus. Durch Stabilisierung der NO-sGC-Bindung erhöht es die Empfindlichkeit von sGC gegenüber endogenem NO. Riociguat stimuliert sGC aber auch direkt und unabhängig von NO.
Riociguat stellt den NO-sGC-cGMP-Weg wieder her und führt zu einer erhöhten cGMP-Produktion.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Wiederherstellung des NO-sGC-cGMP-Weges durch Riociguat führt zu einer signifikanten Verbesserung der pulmonalvaskulären Hämodynamik und einer Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie systemischem und pulmonalem Gefäßwiderstand, systolischem Blutdruck und Herzminutenvolumen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit CTEPH
Eine randomisierte, doppelblinde, multinationale, Placebo-kontrollierte Phase III-Studie (CHEST-1) wurde mit 261 erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) (72 %) oder persistierender oder rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarteriektomie (PEA; 28 %) durchgeführt.
Während der ersten 8 Wochen wurde Riociguat alle 2 Wochen entsprechend des systolischen Blutdrucks des Patienten sowie Anzeichen und Symptomen einer Hypotonie auf die individuell optimale Dosis titriert (Bereich 0,5 mg bis 2,5 mg 3-mal täglich), welche dann weitere 8 Wochen beibehalten wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war die Placebo-korrigierte Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei der letzten Visite (Woche 16) gegenüber dem Ausgangswert. Bei der letzten Visite betrug der Anstieg der 6MWD bei mit Riociguat behandelten Patienten 46 m (95 % Konfidenzintervall (KI): 25 m bis 67 m; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse innerhalb der wichtigsten ausgewerteten Subgruppen waren konsistent (ITT-Analyse, siehe Tabelle 2).
Siehe Tabelle 2
Die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging einher mit Verbesserungen mehrerer klinisch relevanter sekundärer Endpunkte. Diese Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit den Verbesserungen zusätzlicher hämodynamischer Parameter.
Siehe Tabelle 3
Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen führten, traten in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (individuelle Riociguat-Dosistitration (IDT) 1,0 – 2,5 mg: 2,9 %; Placebo: 2,3 %).
Langzeitbehandlung der CTEPH
Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie durchlaufen hatten. Am Ende der Studie betrug die mittlere (SD) Behandlungsdauer in der Gesamtgruppe 1285 (709) Tage und die mediane Dauer betrug 1174 Tage (im Bereich von 15 bis 3512 Tagen). Insgesamt wurden 221 Patienten (93,2 %) für eine Dauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 Patienten (86,5 %) für ungefähr 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und 142 Patienten (59,9 %) für ungefähr 3 Jahre (mindestens 144 Wochen) behandelt. Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
Das Sicherheitsprofil in CHEST-2 war dem in den Pivotalstudien beobachteten ähnlich. Nach Behandlung mit Riociguat verbesserte sich die mittlere 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) in der Gesamtpopulation nach 12 Monaten um 53 m (n = 208), nach 24 Monaten um 48 m (n = 182) und nach 36 Monaten um 49 m (n = 117) im Vergleich zum Ausgangswert. Verbesserungen in der 6MWD hielten bis zum Ende der Studie an.
Tabelle 4 zeigt den Anteil der Patienten* mit Änderungen in der WHO-Funktionsklasse während der Riociguat-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert.
Siehe Tabelle 4
Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach 3 Jahren Behandlung mit Riociguat.
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH
Eine randomisierte, doppelblinde, multinationale, placebokontrollierte Phase III-Studie (PATENT-1) wurde mit 443 erwachsenen PAH-Patienten durchgeführt (individuelle Riociguat-Dosistitration bis zu 2,5 mg 3-mal täglich: n = 254, Placebo: n = 126, Riociguat mit Dosisbegrenzung auf bis zu 1,5 mg 3-mal täglich bei der Titration („capped titration“ (CT); exploratorischer Dosierungsarm, keine statistische Testung durchgeführt): n = 63). Patienten waren entweder zuvor Therapie-naiv (50 %) oder hatten einen ERA (43 %) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhalativ (Iloprost), oral (Beraprost) oder subkutan (Treprostinil); 7 %) erhalten, und es lagen bei ihnen folgende Diagnosen vor: idiopathische oder hereditäre PAH (63,4 %), PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen (25,1 %) und angeborenen Herzfehlern (7,9 %). Während der ersten 8 Wochen wurde Riociguat alle 2 Wochen entsprechend des systolischen Blutdrucks des Patienten sowie Anzeichen und Symptomen einer Hypotonie auf die individuell optimale Dosis titriert (Bereich 0,5 mg bis 2,5 mg 3-mal täglich), welche dann weitere 4 Wochen beibehalten wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war die Placebo-korrigierte Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei der letzten Visite (Woche 12) gegenüber dem Ausgangswert.
Bei der letzten Visite betrug der Anstieg der 6MWD bei der individuellen Riociguat-Dosistitration (IDT) 36 m (95 %-KI: 20 m bis 52 m; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Therapie-naive Patienten (n = 189) verbesserten sich um 38 m, vorbehandelte Patienten (n = 191) um 36 m (ITT-Analyse, siehe Tabelle 5). Eine weitere, exploratorische Subgruppenanalyse ergab einen Behandlungseffekt von 26 m (95 %-KI: 5 m bis 46 m) bei mit ERA vorbehandelten Patienten (n = 167) und einen Behandlungseffekt von 101 m (95 %-KI: 27 m bis 176 m) bei mit Prostacyclin-Analoga vorbehandelten Patienten (n = 27).
Siehe Tabelle 5
Die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging einher mit konsistent anhaltenden Verbesserungen mehrerer klinisch relevanter sekundärer Endpunkte. Diese Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit den Verbesserungen zusätzlicher hämodynamischer Parameter (siehe Tabelle 6).
Siehe Tabelle 6
Bei mit Riociguat behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,0046; stratifizierter Log-Rank-Test) (siehe Tabelle 7).
Siehe Tabelle 7
Bei mit Riociguat behandelten Patienten zeigte sich eine signifikante Verbesserung des CR 10 Borg Dyspnoe-Wertes (mittlere Änderung vom Ausgangswert (SD): Riociguat − 0,4 (2), Placebo 0,1 (2); p = 0,0022).
Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen der Behandlung führten, traten in beiden Riociguat-Behandlungsgruppen weniger häufig auf als in der Placebogruppe (Riociguat IDT 1,0 – 2,5 mg: 3,1 %; Riociguat CT: 1,6 %; Placebo: 7,1 %).
Langzeitbehandlung der PAH
Eine offene Folgestudie (PATENT-2) umfasste 396 erwachsene Patienten, die die PATENT-1-Studie durchlaufen hatten.
In PATENT-2 betrug die mittlere (SD) Behandlungsdauer in der Gesamtgruppe (Exposition in PATENT-1 nicht enthalten) 1375 (772) Tage und die mediane Dauer betrug 1331 Tage (im Bereich von 1 bis 3565 Tagen). Insgesamt betrug die Behandlungsexposition ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen) für 90 %, 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) für 85 % und 3 Jahre (mindestens 144 Wochen) für 70 % der Patienten. Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 1491 Personenjahre.
Das Sicherheitsprofil in PATENT-2 war dem in den Pivotalstudien beobachteten ähnlich. Nach Behandlung mit Riociguat verbesserte sich die mittlere 6MWD in der Gesamtpopulation nach 12 Monaten um 50 m (n = 347), nach 24 Monaten um 46 m (n = 311) und nach 36 Monaten um 46 m (n = 238) im Vergleich zum Ausgangswert. Verbesserungen in der 6MWD hielten bis zum Ende der Studie an.
Tabelle 8 zeigt den Anteil der Patienten* mit Änderungen in der WHO-Funktionsklasse während der Riociguat-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert.
Siehe Tabelle 8
Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach 3 Jahren Behandlung mit Riociguat.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PAH
PATENT-CHILD
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat 3-mal täglich über 24 Wochen wurde in einer offenen, nicht-kontrollierten Studie mit 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Aufgenommen wurden nur Patienten, die stabile Dosen eines ERA (n = 15, 62,5 %) oder eines ERA + Prostacyclin-Analogons (PCA) (n = 9, 37,5 %) erhielten. Die Patienten setzten ihre PAH-Behandlung während der Studie fort. Der wichtigste exploratorische Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).
Die Ätiologien der PAH waren idiopathische PAH (n = 18, 75,0 %), persistierende kongenitale PAH trotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7 %), hereditäre PAH (n = 1, 4,2 %) und pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen (n = 1, 4,2 %). Zwei unterschiedliche Altersgruppen wurden eingeschlossen (≥ 6 bis < 12 Jahre [n = 6] und > 12 bis < 18 Jahre [n = 18]). Zu Studienbeginn wies die Mehrheit der Patienten WHO-Funktionsklasse II (n = 18, 75 %) auf, ein Patient (4,2 %) WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8 %) WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD betrug zu Studienbeginn 442,12 m.
Die 24-wöchige Behandlungsphase wurde von 21 Patienten beendet, während 3 Patienten aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausschieden.
Für Patienten, die zu Studienbeginn und nach Woche 24 beurteilt wurden, zeigte sich:
• eine mittlere Änderung der 6MWD nach Studienbeginn von + 23,01 m (SD 68,8; n = 19).
• Die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zu Studienbeginn stabil (n = 21).
• Die mediane Änderung von NT-proBNP betrug −12,05 pg/ml, n = 14.
Zwei Patienten wurden aufgrund einer Rechtsherzinsuffizienz hospitalisiert.
Langzeitdaten wurden von den 21 Patienten erhoben, die die ersten 24 Behandlungswochen in PATENT-CHILD abgeschlossen haben. Alle Patienten setzten die Behandlung fort und erhielten Riociguat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtexpositionsdauer gegenüber der Behandlung mit Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5 % (n = 9) der Patienten mindestens 104 Wochen und 8,3 % (n = 2) mindestens 208 Wochen behandelt wurden.
Während der Verlängerungsphase zur Langzeitbeobachtung (LTE) blieben Verbesserungen oder eine Stabilisierung der 6MWD bei den behandelten Patienten erhalten, wobei mittlere Veränderungen gegenüber dem Ausgangwert (vor Behandlungsbeginn [PATENT-CHILD]) von + 5,86 m im 6. Monat, −3,43 m im 12. Monat, + 28,98 m im 18. Monat und −11,80 m im 24. Monat beobachtet wurden.
Die Mehrheit der Patienten blieb hinsichtlich der WHO-Funktionsklasse II zwischen Studienbeginn und Monat 24 stabil. Eine klinische Verschlechterung wurde bei insgesamt 8 (33,3 %) Probanden beobachtet, die Hauptphase eingeschlossen. Eine Hospitalisierung aufgrund einer Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 (20,8 %) Probanden berichtet. Im Beobachtungszeitraum traten keine Todesfälle auf.
Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (RISE-IIP) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) wurde vorzeitig abgebrochen aufgrund eines erhöhten Mortalitätsrisikos sowie eines erhöhten Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden sowie aufgrund einer fehlenden Wirksamkeit. Während der Hauptphase der Studie starben mehr Patienten, die Riociguat nahmen (11 % vs. 4 %), bzw. hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (37 % vs. 23 %). Während der Langzeitphase starben mehr Patienten, die von der Placebogruppe auf Riociguat wechselten (21 %), als Patienten, die in der Riociguat-Gruppe fortgeführt wurden (3 %).
Riociguat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Erwachsene
Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94 %). Riociguat wird rasch resorbiert, wobei maximale Konzentrationen (Cmax) 1 – 1,5 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht werden. Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrungsmitteln verringerte die AUC von Riociguat leicht, Cmax wurde um 35 % reduziert.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von oral verabreichtem Riociguat als zerstoßene Tablette in Apfelmus oder in Wasser suspendiert ist vergleichbar mit der einer unzerstoßenen Tablette (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Kinder erhielten Riociguat-Tabletten zu den Mahlzeiten oder auf nüchternen Magen. Ein Modell zur Populations-PK hat gezeigt, dass Riociguat nach oraler Anwendung sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen schnell resorbiert wird.
Verteilung
Erwachsene
Die Bindung an Plasmaproteine bei Erwachsenen ist mit etwa 95 % hoch, wobei Serumalbumin und saures Alpha-1-Glykoprotein die wichtigsten Bindungspartner sind. Mit ungefähr 30 l liegt das Verteilungsvolumen im Steady State im mittleren Bereich.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Bindung von Riociguat an Plasmaproteine spezifisch für Kinder vor. Das anhand eines Modells zur Populations-PK bei Kindern (Altersbereich 6 bis < 18 Jahre) geschätzte Volumen im Steady-State (Vss) nach oraler Anwendung von Riociguat beträgt durchschnittlich 26 l.
Biotransformation
Erwachsene
Die durch CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 katalysierte N-Demethylierung ist der wichtigste Metabolisierungsweg von Riociguat und führt zur Bildung des systemisch aktiven Hauptmetaboliten M-1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der weiter zum pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid metabolisiert wird. CYP1A1 katalysiert die Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in Leber und Lunge und ist bekanntermaßen durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, die z. B. im Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Metabolisierung spezifisch für Kinder vor.
Elimination
Erwachsene
Riociguat wird vollständig (Muttersubstanz und Metabolite) sowohl auf renalem (33 – 45 %) als auch biliär/fäkalem Weg (48 – 59 %) ausgeschieden. Etwa 4 – 19 % der verabreichten Dosis wurden in Form von unverändertem Riociguat über die Nieren ausgeschieden. Etwa 9 – 44 % der verabreichten Dosis wurden in Form von unverändertem Riociguat über die Fäzes ausgeschieden. In-vitro-Daten belegen, dass Riociguat und sein Hauptmetabolit Substrate der Transporterproteine P-Gp (P-Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance-Protein) sind. Mit einer systemischen Clearance von etwa 3 – 6 l/h kann Riociguat als ein Arzneimittel mit geringer Clearance-Rate eingestuft werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden etwa 7 Stunden und bei Patienten etwa 12 Stunden.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Mass-Balance-Studiendaten und keine Daten zur Metabolisierung spezifisch für Kinder vor. Die anhand eines Modells zur Populations-PK bei Kindern (Altersbereich 6 bis < 18 Jahre) geschätzte Clearance nach oraler Gabe von Riociguat beträgt durchschnittlich 2,48 l/h. Der anhand eines Modells zur Populations-PK geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten (t1/2) beträgt 8,24 h.
Linearität
Die Pharmakokinetik von Riociguat ist von 0,5 bis 2,5 mg linear. Die interindividuelle Variabilität (CV) der Riociguat-Exposition (AUC) im gesamten Dosisbereich liegt bei etwa 60 %.
Das PK-Profil ist bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar.
Spezielle Patientengruppen
Geschlecht
Daten zur Pharmakokinetik weisen auf keine relevanten Unterschiede in der Riociguat-Exposition aufgrund des Geschlechts hin.
Ältere Patienten
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) wiesen höhere Plasmakonzentrationen auf als jüngere Patienten. Die mittleren AUC-Werte waren bei älteren Patienten etwa 40 % höher, was hauptsächlich auf die (offenbar) verringerte Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen ist.
Interethnische Unterschiede
Daten zur Pharmakokinetik bei Erwachsenen weisen auf keine relevanten interethnischen Unterschiede hin.
Unterschiedliche Gewichtsgruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei Erwachsenen weisen auf keine relevanten Unterschiede in der Riociguat-Exposition aufgrund des Körpergewichts hin.
Leberfunktionsstörung
Bei zirrhotischen erwachsenen Patienten (Nichtraucher) mit leichter Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child-Pugh A) war die mittlere AUC von Riociguat im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 35 % erhöht, was innerhalb der normalen intra-individuellen Variabilität liegt. Bei zirrhotischen Patienten (Nichtraucher) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child-Pugh B) war die mittlere AUC von Riociguat im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 51 % erhöht. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child-Pugh C) liegen keine Daten vor.
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Leberfunktionsstörung vor.
Patienten mit ALT > 3 × ONG und Bilirubin > 2 × ONG wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Nierenfunktionsstörung
Insgesamt waren die mittleren Expositionswerte für Riociguat, korrigiert nach Dosis und Gewicht, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die entsprechenden Werte für den Hauptmetaboliten waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung höher als bei gesunden Patienten. Bei Nichtrauchern mit leichter (Kreatinin-Clearance 80 – 50 ml/min) Nierenfunktionsstörung war die Plasmakonzentration von Riociguat um 53 % erhöht, bei mittelschwerer (Kreatinin-Clearance < 50 – 30 ml/ min) um 139 % und bei schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) um 54 %. Es liegen nur wenige Daten über Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min vor und Daten über Dialysepatienten sind nicht vorhanden.
Aufgrund der hohen Bindungsaffinität zu Plasmaproteinen ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Nierenfunktionsstörung vor.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einzelgabe, Phototoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Wirkungen, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet wurden, basierten hauptsächlich auf der übermäßigen pharmakodynamischen Aktivität von Riociguat (Wirkung auf Hämodynamik und Relaxation der glatten Muskelzellen).
Bei wachsenden, juvenilen und adoleszenten Ratten wurden Auswirkungen auf die Knochenbildung beobachtet. Bei juvenilen Ratten bestanden die Veränderungen in einer Verdickung der Knochenbälkchen und einer Hyperostose und Umstrukturierung der metaphysären und diaphysären Knochenbereiche, während bei adoleszenten Ratten bei Dosen, die dem 10-fachen AUC-Wert des ungebundenen Wirkstoffs bei Kindern und Jugendlichen entsprachen, ein allgemeiner Anstieg der Knochenmasse beobachtet wurde. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Diese Effekte wurden bei juvenilen Ratten mit Dosen, die dem ≤ 2-fachen AUC-Wert des ungebundenen Wirkstoffs bei Kindern und Jugendlichen entsprachen, oder bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Es wurden keine neuen Zielorgane identifiziert.
In einer Studie zur Fertilität bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die etwa dem 7-fachen der Exposition beim Menschen entsprach, verringerte Hodengewichte festgestellt, während Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht beobachtet wurden. Eine moderate Passage der Plazentaschranke wurde beobachtet. Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität von Riociguat gezeigt. Bei Ratten wurden eine erhöhte Rate kardialer Fehlbildungen sowie eine verringerte Gestationsrate infolge früher Resorption bei maternaler systemischer Exposition, die etwa dem 8-fachen der Exposition beim Menschen (2,5 mg 3-mal täglich) entsprach, beobachtet. Bei Kaninchen wurden ab einer systemischen Exposition von etwa des 4-fachen der Exposition beim Menschen (2,5 mg 3-mal täglich) Abort und Fetotoxizität beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
mikrokristalline Cellulose
Crospovidon (Typ B)
Hypromellose 5 cP
Magnesiumstearat
Lactose-Monohydrat
Natriumdodecylsulfat
Filmüberzug:
Hyprolose
Hypromellose 3 cP
Propylenglycol (E 1520)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172) (nur in 1 mg, 1,5 mg, 2 mg und 2,5 mg Tabletten)
Eisen(III)-oxid (E 172) (nur in 2 mg und 2,5 mg Tabletten)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung aus PP/Aluminiumfolie. Packungsgrößen: 42, 84, 90 oder 294 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Adempas 0,5 mg Filmtabletten
EU/1/13/907/001
EU/1/13/907/002
EU/1/13/907/003
EU/1/13/907/016
Adempas 1 mg Filmtabletten
EU/1/13/907/004
EU/1/13/907/005
EU/1/13/907/006
EU/1/13/907/017
Adempas 1,5 mg Filmtabletten
EU/1/13/907/007
EU/1/13/907/008
EU/1/13/907/009
EU/1/13/907/018
Adempas 2 mg Filmtabletten
EU/1/13/907/010
EU/1/13/907/011
EU/1/13/907/012
EU/1/13/907/019
Adempas 2,5 mg Filmtabletten
EU/1/13/907/013
EU/1/13/907/014
EU/1/13/907/015
EU/1/13/907/020
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
27. März 2014
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
18. Januar 2019
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2023
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
12. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
Für weitere Informationen zu diesem Präparat wenden Sie sich bitte an die deutsche Vertretung des Zulassungsinhabers:
MSD Sharp & Dohme GmbH
Levelingstr. 4a
81673 München
Tel.: 0800/673 673 673
Fax: 0800/673 673 329
E-Mail: email@msd.de
