2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Retardtablette enthält 10 mg Alfuzosinhydrochlorid (entsprechend 9,16 mg Alfuzosin).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Enthält raffiniertes Rizinusöl (siehe Abschnitt 4.4).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Retardtablette.
Runde, bikonvexe Tabletten mit drei Schichten; eine weiße Schicht zwischen zwei gelben Schichten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der funktionellen Symptome der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
Zur Anwendung bei akutem Harnverhalt aufgrund einer benignen Prostatahyperplasie (BPH), siehe Abschnitt 4.2 und 5.1.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten sollen unzerteilt eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Benigne Prostatahyperplasie:
Die Dosis beträgt ein Mal täglich eine 10-mg-Retardtablette nach einer Mahlzeit.
Akuter Harnverhalt:
Patienten ab einem Alter von 65 Jahren erhalten ab dem ersten Tag der Katheterisierung täglich eine 10–mg-Retardtablette nach einer Mahlzeit.
Die Behandlung sollte über 3–4 Tage durchgeführt werden: 2–3 Tage während der Katheterisierung sowie 1 Tag nach der Entfernung des Katheters.
Bei Patienten unter 65 Jahren bzw. einer Behandlung über 4 Tage hinaus konnte kein Einfluss von Alfuzosin auf den Verlauf des akuten Harnverhalts nachgewiesen werden.
Kinder und Jugendliche:
Die Wirksamkeit von Alfuzosin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 16 Jahren ist nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb ist eine Behandlung mit Alfuzosin bei diesen Patienten nicht angezeigt.
Alfuzosin Winthrop®
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
- gleichzeitige Einnahme von anderen Alpha-1-Rezeptorenblockern (siehe Abschnitt 4.5),
- Leberinsuffizienz,
- Kombination mit Dopaminrezeptoragonisten (z. B. bestimmte Antiparkinsonmittel, siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie bei allen Alpha-1-Rezeptorenblockern kann es bei einigen Patienten, insbesondere bei Patienten unter antihypertensiver Begleitmedikation, in den ersten Stunden nach der Einnahme zu orthostatischer Hypotonie mit oder ohne Symptome (Schwindel, Müdigkeit, Schweißausbruch) kommen. In diesem Fall sollte der Patient in eine Kopftieflage gebracht werden und so lange liegen bleiben, bis diese Symptome vollständig verschwunden sind.
Diese Symptome sind vorübergehend und treten bei Behandlungsbeginn auf. Die Behandlung mit Alfuzosin kann im Allgemeinen nach Dosisanpassung fortgesetzt werden. Nach der Markteinführung wurde bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (wie Herzerkrankungen und/oder gleichzeitige antihypertensive Behandlung) ein ausgeprägter Blutdruckabfall beobachtet. Das Risiko für das Auftreten einer Hypotonie und damit verbundener Nebenwirkungen kann bei älteren Patienten erhöht sein.
Der Patient sollte auf das mögliche Auftreten solcher Ereignisse hingewiesen werden.
Alfuzosin sollte bei Patienten mit einer bekannten symptomatischen orthostatischen Hypotonie mit Vorsicht verabreicht werden.
Bei Patienten, die gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel oder Nitrate erhalten, sollte die Anwendung von Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten ebenso mit Vorsicht erfolgen und der Blutdruck sollte regelmäßig, insbesondere zu Beginn der Behandlung, kontrolliert werden.
Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten sollten Patienten mit bekannter ausgeprägter hypotensiver Reaktion auf andere Alpha-1-Rezeptorenblocker mit Vorsicht verabreicht werden.
Wie bei allen Alpha-1-Rezeptorenblockern üblich, sollte Alfuzosin bei Patienten mit akuten Herzbeschwerden vorsichtig eingesetzt werden, z. B. bei
- Lungenödem durch Aorten- oder Mitralklappenstenose,
- High-output-Herzinsuffizienz,
- Rechtsherzinsuffizienz durch Lungenembolie oder Herzbeutelerguss,
- Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck.
Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Chinazolinderivate sollte die Behandlung mit Alfuzosin mit besonderer Vorsicht begonnen werden, da eventuell auftretende „Kreuzreaktionen“ nicht sicher ausgeschlossen werden können.
Bei Koronarpatienten sollte eine spezifische Behandlung der Koronarinsuffizienz fortgeführt werden. Bei Wiederauftreten oder Verschlechterung einer Angina Pectoris sollten Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten jedoch abgesetzt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Alfuzosin und stark wirksamen CYP3A4 Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Proteaseinhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Alfuzosin sollte nicht gleichzeitig mit CYP3A4 Inhibitoren angewendet werden, bei denen bekannt ist, dass sie zu einer QTc-Verlängerung führen (z. B. Itraconazol und Clarithromycin) und eine vorläufige Unterbrechung der Alfuzosin-Therapie wird empfohlen, falls eine Behandlung mit solchen Medikamenten eingeleitet wird.
Patienten mit kongenitaler QTc-Verlängerung oder Patienten, bei denen eine erworbene QTc-Verlängerung aufgetreten ist, sollten vor und während der Einnahme von Alfuzosin entsprechend untersucht werden.
Bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, die gleichzeitig eine Obstruktion der oberen Harnwege, einen chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteine aufweisen, sollten Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten, wie andere Alpha-1-Rezeptorenblocker auch, nicht angewendet werden.
Bei Patienten mit einer Überlaufinkontinenz, Anurie oder fortgeschrittenem Nierenversagen aufgrund einer Blasenhalsobstruktion sollten Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten nicht angewendet werden.
Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Deshalb sollten sie nicht mit Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten behandelt werden.
Nur eine vorsichtige Anwendung wird bei älteren Patienten über 65 Jahre empfohlen.
Alfuzosin wurde mit dem Auftreten von Priapismus (verlängerte, schmerzhafte Erektionen, unabhängig von sexueller Aktivität) in Verbindung gebracht. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das Auftreten von Priapismus eine unverzügliche Behandlung erfordert, da sonst mit irreversiblem Potenzverlust zu rechnen ist.
Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Alpha-1-Rezeptorenblockern behandelt wurden, trat während Kataraktoperationen das sog. „intraoperative Floppy-Iris-Syndrom“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. Auch wenn das Risiko dieses Effektes gering erscheint, kann IFIS zu Komplikationen während der Operation führen.
Deshalb sollten Kataraktchirurgen und Augenärzte vor einer Kataraktoperation darüber informiert werden, ob die Patienten aktuell Alphablocker anwenden oder diese früher erhielten.
Die Patienten sollen angewiesen werden, die Tabletten nur unzerteilt zu schlucken. Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten dürfen weder gekaut, geteilt oder in irgendeiner Weise zerkleinert werden, da dieses zu einer ungünstigen Freisetzung und Resorption des Wirkstoffes und somit möglicherweise frühzeitig zu Nebenwirkungen führen kann.
Der sonstige Bestandteil raffiniertes Rizinusöl kann Magenverstimmung und Durchfall verursachen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Alfuzosin mit folgenden Wirkstoffklassen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3):
- Alpha-1-Rezeptorenblockern
- Dopaminrezeptoragonisten
Die gleichzeitige Gabe von Alfuzosin mit folgenden Wirkstoffen bzw. Wirkstoffklassen ist nicht empfohlen:
- Stark wirksame CYP3A4 Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Proteaseinhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon, da der Alfuzosin Blutspiegel möglicherweise erhöht wird (siehe Abschnitt 4.4)
Bei der gleichzeitigen Gabe von Alfuzosin mit folgenden Wirkstoffen bzw. Wirkstoffklassen ist Vorsicht geboten:
- Nitrate (siehe Abschnitt 4.4),
- Antihypertonika (siehe Abschnitt 4.4),
Die wiederholte Gabe von Ketoconazol über 7 Tage mit einer Dosis von 200 mg pro Tag führte zu einem 2,1-fachen Anstieg von Cmax und einer 2,5-fach gesteigerten Exposition bei einer Gabe von Alfuzosin 10 mg einmal täglich nach einer fettreichen Mahlzeit. Andere Parameter, wie tmax und Plasmahalbwertszeit, veränderten sich nicht.
Nach einer wiederholten Gabe von Ketoconazol über 8 Tage mit einer Dosis von 400 mg pro Tag kam es bei Einnahme von 10 mg Alfuzosin einmal täglich nach einer Mahlzeit zu einem Anstieg von Cmax und AUC um das 2,3- bzw. 3,0-Fache (siehe Abschnitt 5.2).
Die Verabreichung von Allgemeinanästhetika bei Patienten, die mit Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten behandelt werden, kann zu starken Blutdruckschwankungen führen. Es wird empfohlen, dass Alfuzosin Winthrop uno 10 mg Retardtabletten 24 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden.
Bei gesunden Probanden wurden keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Alfuzosin und den folgenden Wirkstoffen beobachtet: Warfarin, Digoxin, Hydrochlorothiazid und Atenolol.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Aufgrund des Anwendungsgebietes trifft dieser Abschnitt nicht zu.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Benommenheit und Schwächegefühl können, insbesondere zu Behandlungsbeginn, auftreten. Dies muss bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sowie beim Arbeiten ohne sicheren Halt beachtet werden. Dies gilt insbesondere im Zusammenhang mit Alkoholkonsum.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Sehr selten | Häufigkeit nicht
bekannt |
| Herzerkrankungen | | Tachykardie,
Palpitationen | erstmaliges Auftreten,
Verschlechterung oder
Wiederauftreten einer
Angina Pectoris bei
Patienten mit
vorbestehender koronar-
arterieller Erkrankung
(siehe Abschnitt 4.4) | Vorhofflimmern |
| Augenerkrankungen | | gestörtes
Sehvermögen | | intraoperatives
Floppy-Iris-
Syndrom (siehe
Abschnitt 4.4) |
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort | Asthenie | Brustschmerzen
Ödeme,
Unwohlsein | | |
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Sehr selten | Häufigkeit nicht
bekannt |
Erkrankungen des
Gastrointestinal-
trakts | Bauchschmer
zen,
Übelkeit | Durchfall,
Mundtrocken-
heit | | Erbrechen |
Erkrankungen der
Leber und Galle | | | | Leberzell-
schädigungen,
cholestatische
Lebererkrankungen |
Erkrankungen des
Nervensystems | Ohnmachts-
gefühl,
Schwindel/
Benommen-
heit,
Kopf-
schmerzen | Vertigo,
Schläfrigkeit,
Synkopen | | |
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse | | | | Priapismus |
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums | | Rhinitis | | |
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzell-
gewebes | | Hautausschlag,
Pruritus | Urtikaria,
Angioödeme | |
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege | | Harn-
inkontinenz | | |
Gefäß-
erkrankungen | | orthostatische
Hypotonie,
Hitzegefühl | | |
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems | | | | Thrombozytopenie,
Neutropenie |
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bei einer Überdosierung sollte der Patient in Kopftieflage gebracht und hospitalisiert werden. Die übliche Behandlung der Hypotension sollte eingeleitet werden. Andere unterstützende Maßnahmen sind in Einzelfällen angezeigt, wie die vorsichtige Gabe eines Volumenexpanders. Im Falle einer signifikanten Hypotonie kann eine angemessene Behandlung die Gabe eines Vasokonstriktors sein, der direkt auf die vaskuläre Muskulatur wirkt. Die Gabe von Aktivkohle sollte in Erwägung gezogen werden.
Alfuzosin ist aufgrund der starken Proteinbindung nicht dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha-Adrenorezeptorantagonisten,
ATC-Code: G04CA01.
Alfuzosin ist ein oral wirksames Chinazolinderivat. Alfuzosin ist ein selektiver peripher wirkender Antagonist der postsynaptischen Alpha-1-Adrenorezeptoren.
Pharmakologische In-vitro-Studien haben die Selektivität von Alfuzosin für Alpha-1-Adrenorezeptoren der Prostata, des Blasengrundes und der Urethra belegt.
Das klinische Bild der benignen Prostatahyperplasie ist durch die infravesikale Obstruktion aufgrund von anatomischen (statischen) und funktionellen (dynamischen) Faktoren gekennzeichnet. Die funktionelle Komponente beruht auf der Muskelspannung der glatten Muskulatur der Prostata, die von Alpha-1-Adrenorezeptoren vermittelt wird. Die Aktivierung der Alpha-1-Adrenorezeptoren stimuliert die Kontraktion der glatten Muskulatur und erhöht dabei den Tonus der Prostata, der prostatischen Kapsel, des Harnleiters und des Blasengrundes und führt somit zu einer Erhöhung des Widerstands beim Harnabfluss. Dies wiederum resultiert in einer Obstruktion des Harnabflusses und führt möglicherweise zu einer sekundären Blaseninstabilität.
Die Alphablockade wirkt direkt an der glatten Prostatamuskulatur und führt damit zu einer Verringerung der infravesikalen Obstruktion.
In-vivo-Studien bei Versuchstieren zeigten, dass Alfuzosin den Urethraverschlussdruck und somit den Miktionswiderstand reduziert. Alfuzosin hemmt den Tonus der Muskulatur der Urethra stärker als den der Gefäßmuskulatur. Die Substanz zeigte funktionelle Uroselektivität bei wachen normotensiven Ratten durch Senkung des Urethradrucks bei Dosierungen, die den Blutdruck nicht beeinflussen.
Beim Menschen verbessert Alfuzosin die Miktionsparameter durch Reduzierung des Urethratonus und des Blasenauslasswiderstandes und es erleichtert die Blasenentleerung.
In placebokontrollierten Studien bei BPH-Patienten
- steigerte Alfuzosin signifikant die maximale Harnflussrate (Qmax) bei Patienten mit einer Qmax von bis zu 15 ml/s um durchschnittlich 30 %. Diese Verbesserung ist bereits nach der ersten Gabe des Medikaments zu beobachten.
- reduzierte Alfuzosin signifikant den Detrusordruck und erhöhte das Blasenvolumen, was starken Harndrang hervorruft.
- verringerte Alfuzosin signifikant das Restharnvolumen.
Diese positiven urodynamischen Wirkungen führen zu einer Verbesserung der Symptomatik seitens des unteren Harntraktes (LUTS = lower urinary tract symptoms) im Sinne einer Verringerung sowohl der irritativen als auch der obstruktiven Symptome.
Alfuzosin könnte zu einem geringgradigen antihypertensiven Effekt führen.
Bei mit Alfuzosin behandelten Patienten ist eine geringere Häufigkeit eines akuten Harnverhaltes beobachtet worden als bei unbehandelten Patienten.
Akuter Harnverhalt aufgrund einer benignen Prostatahyperplasie
In der ALFAUR-Studie wurde der Effekt von Alfuzosin auf die Wiederherstellung einer normalen Blasenentleerung bei 357 Männern über 50 Jahre mit einem erstmaligen akuten Harnverhalt aufgrund einer benignen Prostatahyperplasie untersucht.
In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie (Alfuzosin 10 mg/Tag vs. Placebo) wurde die Evaluierung der Blasenentleerung 24 Stunden nach Katheterentfernung (am Morgen des 2. bzw. 3. Behandlungstages) durchgeführt.
Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren wurde durch Alfuzosin die Erfolgsrate einer spontanen Blasenentleerung nach Entfernung des Katheters signifikant erhöht (siehe Tabelle).
Bei Patienten unter 65 Jahren bzw. für eine Behandlung über 4 Tage hinaus konnte kein Vorteil durch Alfuzosin gezeigt werden.
ALFAUR-Studie: Anzahl der Patienten in Prozent (ITT-Population), die nach Entfernung des Blasenkatheters die Blase wieder spontan erfolgreich entleeren konnten:
| Alter | Placebo
N (%) | Alfuzosin
N (%) | Relativer Unterschied
vs. Placebo
95 % CI | p-Wert |
| 65 Jahre und älter | 30 (35,7 %) | 88 (56,1 %) | 1,57 (1,14–2,16) | 0,003 |
| Unter 65 Jahren | 28 (75,7 %) | 58 (73,4 %) | 0,97 (0,77–1,22) | 0,80 |
Alle Patienten
(50 Jahre und älter) | 58 (47,8 %) | 146 (61,9 %) |
1,29 (1,04–1,60) |
0,012 |
Kinder und JugendlicheAlfuzosin ist nicht indiziert zur Behandlung pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitt 4.2). In zwei Studien an 197 Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren, die an einer neurologisch bedingten Blasenentleerungsstörung litten (detrusor leak point pressure [DLPP] ≥ 40 cm H
2O), konnte die Wirksamkeit von Alfuzosin nicht nachgewiesen werden. Die Patienten waren mit 0,1 oder 0,2 mg Alfuzosinhydrochlorid pro kg Körpergewicht pro Tag in einer für Kinder geeigneten Formulierung behandelt worden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Freisetzung, Resorption und Verteilung
Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung. Die relative Bioverfügbarkeit liegt im Durchschnitt bei 104,4 % im Vergleich zu der schnell freisetzenden Formulierung (2,5 mg dreimal täglich) bei gesunden Probanden mittleren Alters und die maximale Plasmakonzentration wird 9 Stunden nach der Einnahme erreicht gegenüber einer maximalen Plasmakonzentration nach 1 Stunde bei der schnell freisetzenden Formulierung.
Studien haben gezeigt, dass ein konstantes pharmakokinetisches Profil erreicht wird, wenn das Präparat nach einer Mahlzeit eingenommen wird. In diesem Fall liegen die Mittelwerte für Cmax und Ctrough bei 13,6 (SD = 5,6) bzw. 3,2 (SD = 1,6) ng/ml. Die mittlere AUC0-24 beträgt 194 (SD = 75) ng.h/ml. Ein Plateau des Plasmaspiegels mit einer Konzentration von über 8,1 ng/ml (Cav) wurde über 11 Stunden (3 bis 14 Stunden p. a.) beobachtet.
Die Plasmaproteinbindung von Alfuzosin beträgt ca. 90 %.
Biotransformation
Alfuzosin wird in der Leber hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert (siehe Abschnitt 4.5). Die wiederholte Gabe des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol über 7 Tage mit einer Dosis von 200 mg pro Tag führte zu einem 2,1-fachen Anstieg von Cmax und einer 2,5-fach gesteigerten Exposition bei einer Gabe von Alfuzosin 10 mg einmal täglich nach einer fettreichen Mahlzeit. Andere Parameter, wie tmax und Plasmahalbwertszeit, veränderten sich nicht.
Nach einer wiederholten Gabe von Ketoconazol über 8 Tage mit einer Dosis von 400 mg pro Tag kam es bei Einnahme von 10 mg Alfuzosin einmal täglich nach einer Mahlzeit zu einem Anstieg von Cmax und AUC um das 2,3- bzw. 3,0-Fache.
Elimination
Alfuzosin unterliegt einem umfassenden Metabolismus in der Leber, nur 11 % des Wirkstoffes werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.
Die Mehrzahl der (inaktiven) Metaboliten von Alfuzosin wird über den Stuhl (75 bis 91 %) ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit liegt bei 9,1 Stunden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung sind Cmax und AUC im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion mäßig erhöht, ohne dass es zu einer Änderung der Eliminationshalbwertszeit kommt.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind Cmax und AUC in gleichem Ausmaß erhöht; die Eliminationshalbwertszeit ist ebenfalls leicht erhöht (zu schwerer Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.4).
Chronische Herzinsuffizienz
Das pharmakokinetische Profil von Alfuzosin wird nicht durch chronische Herzinsuffizienz beeinträchtigt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Alfuzosin zeigt weder kanzerogene noch mutagene Effekte, in reproduktionstoxikologischen Studien konnten ebenfalls keine Effekte beobachtet werden.
Präklinische Studien an Ratten und Hunden zeigten eine allgemein gute Verträglichkeit bei sowohl kurzer als auch Langzeitanwendung. Die verabreichten Dosen lagen hierbei weit über der am Menschen applizierten Dosis.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ethylcellulose, raffiniertes Rizinusöl, Hypromellose, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), mikrokristalline Cellulose, Povidon K 30, Siliciumdioxid-Hydrat, Mannitol (Ph. Eur.).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit 30, 50, 100 und 500 Retardtabletten in PVC/Aluminium-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Winthrop Arzneimittel GmbH
65927 Frankfurt am Main
Telefon: (01 80) 2 02 00 10*
Telefax: (01 80) 2 02 00 11*
Mitvertrieb
Zentiva Pharma GmbH
65927 Frankfurt am Main
8. ZULASSUNGSNUMMER
52204.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 14.03.2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01.07.2004
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2019
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha-Adrenorezeptorantagonisten,
ATC-Code: G04CA01.
Alfuzosin ist ein oral wirksames Chinazolinderivat. Alfuzosin ist ein selektiver peripher wirkender Antagonist der postsynaptischen Alpha-1-Adrenorezeptoren.
Pharmakologische In-vitro-Studien haben die Selektivität von Alfuzosin für Alpha-1-Adrenorezeptoren der Prostata, des Blasengrundes und der Urethra belegt.
Das klinische Bild der benignen Prostatahyperplasie ist durch die infravesikale Obstruktion aufgrund von anatomischen (statischen) und funktionellen (dynamischen) Faktoren gekennzeichnet. Die funktionelle Komponente beruht auf der Muskelspannung der glatten Muskulatur der Prostata, die von Alpha-1-Adrenorezeptoren vermittelt wird. Die Aktivierung der Alpha-1-Adrenorezeptoren stimuliert die Kontraktion der glatten Muskulatur und erhöht dabei den Tonus der Prostata, der prostatischen Kapsel, des Harnleiters und des Blasengrundes und führt somit zu einer Erhöhung des Widerstands beim Harnabfluss. Dies wiederum resultiert in einer Obstruktion des Harnabflusses und führt möglicherweise zu einer sekundären Blaseninstabilität.
Die Alphablockade wirkt direkt an der glatten Prostatamuskulatur und führt damit zu einer Verringerung der infravesikalen Obstruktion.
In-vivo-Studien bei Versuchstieren zeigten, dass Alfuzosin den Urethraverschlussdruck und somit den Miktionswiderstand reduziert. Alfuzosin hemmt den Tonus der Muskulatur der Urethra stärker als den der Gefäßmuskulatur. Die Substanz zeigte funktionelle Uroselektivität bei wachen normotensiven Ratten durch Senkung des Urethradrucks bei Dosierungen, die den Blutdruck nicht beeinflussen.
Beim Menschen verbessert Alfuzosin die Miktionsparameter durch Reduzierung des Urethratonus und des Blasenauslasswiderstandes und es erleichtert die Blasenentleerung.
In placebokontrollierten Studien bei BPH-Patienten
- steigerte Alfuzosin signifikant die maximale Harnflussrate (Qmax) bei Patienten mit einer Qmax von bis zu 15 ml/s um durchschnittlich 30 %. Diese Verbesserung ist bereits nach der ersten Gabe des Medikaments zu beobachten.
- reduzierte Alfuzosin signifikant den Detrusordruck und erhöhte das Blasenvolumen, was starken Harndrang hervorruft.
- verringerte Alfuzosin signifikant das Restharnvolumen.
Diese positiven urodynamischen Wirkungen führen zu einer Verbesserung der Symptomatik seitens des unteren Harntraktes (LUTS = lower urinary tract symptoms) im Sinne einer Verringerung sowohl der irritativen als auch der obstruktiven Symptome.
Alfuzosin könnte zu einem geringgradigen antihypertensiven Effekt führen.
Bei mit Alfuzosin behandelten Patienten ist eine geringere Häufigkeit eines akuten Harnverhaltes beobachtet worden als bei unbehandelten Patienten.
Akuter Harnverhalt aufgrund einer benignen Prostatahyperplasie
In der ALFAUR-Studie wurde der Effekt von Alfuzosin auf die Wiederherstellung einer normalen Blasenentleerung bei 357 Männern über 50 Jahre mit einem erstmaligen akuten Harnverhalt aufgrund einer benignen Prostatahyperplasie untersucht.
In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie (Alfuzosin 10 mg/Tag vs. Placebo) wurde die Evaluierung der Blasenentleerung 24 Stunden nach Katheterentfernung (am Morgen des 2. bzw. 3. Behandlungstages) durchgeführt.
Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren wurde durch Alfuzosin die Erfolgsrate einer spontanen Blasenentleerung nach Entfernung des Katheters signifikant erhöht (siehe Tabelle).
Bei Patienten unter 65 Jahren bzw. für eine Behandlung über 4 Tage hinaus konnte kein Vorteil durch Alfuzosin gezeigt werden.
ALFAUR-Studie: Anzahl der Patienten in Prozent (ITT-Population), die nach Entfernung des Blasenkatheters die Blase wieder spontan erfolgreich entleeren konnten:
| Alter | Placebo
N (%) | Alfuzosin
N (%) | Relativer Unterschied
vs. Placebo
95 % CI | p-Wert |
| 65 Jahre und älter | 30 (35,7 %) | 88 (56,1 %) | 1,57 (1,14–2,16) | 0,003 |
| Unter 65 Jahren | 28 (75,7 %) | 58 (73,4 %) | 0,97 (0,77–1,22) | 0,80 |
Alle Patienten
(50 Jahre und älter) | 58 (47,8 %) | 146 (61,9 %) |
1,29 (1,04–1,60) |
0,012 |
Kinder und JugendlicheAlfuzosin ist nicht indiziert zur Behandlung pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitt 4.2). In zwei Studien an 197 Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren, die an einer neurologisch bedingten Blasenentleerungsstörung litten (detrusor leak point pressure [DLPP] ≥ 40 cm H
2O), konnte die Wirksamkeit von Alfuzosin nicht nachgewiesen werden. Die Patienten waren mit 0,1 oder 0,2 mg Alfuzosinhydrochlorid pro kg Körpergewicht pro Tag in einer für Kinder geeigneten Formulierung behandelt worden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Freisetzung, Resorption und Verteilung
Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung. Die relative Bioverfügbarkeit liegt im Durchschnitt bei 104,4 % im Vergleich zu der schnell freisetzenden Formulierung (2,5 mg dreimal täglich) bei gesunden Probanden mittleren Alters und die maximale Plasmakonzentration wird 9 Stunden nach der Einnahme erreicht gegenüber einer maximalen Plasmakonzentration nach 1 Stunde bei der schnell freisetzenden Formulierung.
Studien haben gezeigt, dass ein konstantes pharmakokinetisches Profil erreicht wird, wenn das Präparat nach einer Mahlzeit eingenommen wird. In diesem Fall liegen die Mittelwerte für Cmax und Ctrough bei 13,6 (SD = 5,6) bzw. 3,2 (SD = 1,6) ng/ml. Die mittlere AUC0-24 beträgt 194 (SD = 75) ng.h/ml. Ein Plateau des Plasmaspiegels mit einer Konzentration von über 8,1 ng/ml (Cav) wurde über 11 Stunden (3 bis 14 Stunden p. a.) beobachtet.
Die Plasmaproteinbindung von Alfuzosin beträgt ca. 90 %.
Biotransformation
Alfuzosin wird in der Leber hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert (siehe Abschnitt 4.5). Die wiederholte Gabe des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol über 7 Tage mit einer Dosis von 200 mg pro Tag führte zu einem 2,1-fachen Anstieg von Cmax und einer 2,5-fach gesteigerten Exposition bei einer Gabe von Alfuzosin 10 mg einmal täglich nach einer fettreichen Mahlzeit. Andere Parameter, wie tmax und Plasmahalbwertszeit, veränderten sich nicht.
Nach einer wiederholten Gabe von Ketoconazol über 8 Tage mit einer Dosis von 400 mg pro Tag kam es bei Einnahme von 10 mg Alfuzosin einmal täglich nach einer Mahlzeit zu einem Anstieg von Cmax und AUC um das 2,3- bzw. 3,0-Fache.
Elimination
Alfuzosin unterliegt einem umfassenden Metabolismus in der Leber, nur 11 % des Wirkstoffes werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.
Die Mehrzahl der (inaktiven) Metaboliten von Alfuzosin wird über den Stuhl (75 bis 91 %) ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit liegt bei 9,1 Stunden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung sind Cmax und AUC im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion mäßig erhöht, ohne dass es zu einer Änderung der Eliminationshalbwertszeit kommt.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind Cmax und AUC in gleichem Ausmaß erhöht; die Eliminationshalbwertszeit ist ebenfalls leicht erhöht (zu schwerer Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.4).
Chronische Herzinsuffizienz
Das pharmakokinetische Profil von Alfuzosin wird nicht durch chronische Herzinsuffizienz beeinträchtigt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Alfuzosin zeigt weder kanzerogene noch mutagene Effekte, in reproduktionstoxikologischen Studien konnten ebenfalls keine Effekte beobachtet werden.
Präklinische Studien an Ratten und Hunden zeigten eine allgemein gute Verträglichkeit bei sowohl kurzer als auch Langzeitanwendung. Die verabreichten Dosen lagen hierbei weit über der am Menschen applizierten Dosis.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ethylcellulose, raffiniertes Rizinusöl, Hypromellose, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), mikrokristalline Cellulose, Povidon K 30, Siliciumdioxid-Hydrat, Mannitol (Ph. Eur.).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit 30, 50, 100 und 500 Retardtabletten in PVC/Aluminium-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Winthrop Arzneimittel GmbH
65927 Frankfurt am Main
Telefon: (01 80) 2 02 00 10*
Telefax: (01 80) 2 02 00 11*
Mitvertrieb
Zentiva Pharma GmbH
65927 Frankfurt am Main
8. ZULASSUNGSNUMMER
52204.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 14.03.2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01.07.2004
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2019
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
