5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Zubereitungen gegen Erkältungskrankheiten,

ATC-Code: R05X

Wirkmechanismus
Pseudoephedrinhydrochlorid gehört zur Wirkstoffgruppe der Sympathomimetika und wirkt bei systemischer Anwendung als nasales Dekongestivum.
Ibuprofen ist ein NSAID und gehört zur Gruppe der Propionsäuren. Es handelt sich um ein Derivat der Arylcarboxylsäure, welches eine analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkung sowie eine kurzfristige inhibierende Wirkung auf die Blutplättchenfunktion besitzt. Diese Eigenschaften sind auf dessen Fähigkeit zur Inhibition der Prostaglandinsynthese zurückzuführen.
BoxaGrippal forte Erkältungstabletten sind eine Kombination aus einem Vasokonstriktor (Pseudoephedrinhydrochlorid) mit einer analgetischen und antipyretischen Dosierung eines NSAIDs (Ibuprofen).

Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Einige pharmakodynamische Studien zeigten, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kam. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ibuprofen

Resorption
Die maximale Plasmakonzentration wird ungefähr 90 Minuten nach der Einnahme erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis ist die maximale Plasmakonzentration bei gesunden Erwachsenen proportional zur verabreichten Dosis (C_max 17 ± 3,5 μg/ml für eine Dosis von 200 mg und 30,3 ± 4,7 μg/ml für eine Dosis von 400 mg). Die Resorption von Ibuprofen wird durch Nahrungsaufnahme verzögert.

Verteilung
Ibuprofen kumuliert nicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99 %. In der Synovialflüssigkeit wird Ibuprofen zwei bis acht Stunden nach der Gabe in Steady-State-Konzentrationen nachgewiesen; der Wert für C_max in der Synovialflüssigkeit beträgt dabei ungefähr ein Drittel der C_max im Plasma. Nach Anwendung einer Dosis von 400 mg Ibuprofen alle 6 Stunden bei stillenden Frauen beträgt die in der Muttermilch nachgewiesene Menge an Ibuprofen weniger als 1 mg in 24 Stunden.

Biotransformation
Ibuprofen hat keine enzyminduzierenden Eigenschaften. 90 % einer Dosis werden in inaktive Metaboliten umgewandelt.

Elimination
Ibuprofen wird überwiegend über den Urin ausgeschieden. Dies geschieht zu 10 % in unveränderter Form und zu 90 % in Form von inaktiven Metaboliten, überwiegend als Glucuronid-Konjugate. Eine vollständige Elimination erfolgt binnen 24 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 2 Stunden.
Die pharmakokinetischen Parameter von Ibuprofen werden durch Alter, Nieren- und Leberfunktionsstörungen nur geringfügig verändert. Die beobachteten Veränderungen erfordern keine Anpassung der Dosierung.

Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Ibuprofen bei therapeutischer Dosierung ist linear.

Pseudoephedrinhydrochlorid

Elimination
Nach oraler Gabe wird Pseudoephedrinhydrochlorid überwiegend in unveränderter Form (70 - 90 %) renal ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit hängt vom pH-Wert des Urins ab. Eine Alkalisierung des Urins führt zu einer Verstärkung der tubulären Rückresorption, wodurch die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zur Kombination von Ibuprofen und Pseudoephedrinhydrochlorid liegen nur begrenzte Toxizitätsdaten vor.
Basierend auf den unterschiedlichen Wirkmechanismen von Ibuprofen (nichtsteroidale antiinflammatorische Wirkung) und Pseudoephedrinhydrochlorid (sympathomimetische Wirkung) wurde in präklinischen Toxizitätsstudien nach Überdosierung (Daten zu Pseudoephedrin beim Menschen) ein substanzspezifisches Toxizitätsprofil entsprechend der pharmakodynamischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe beobachtet. Dementsprechend zeigten sich unterschiedliche toxikologische Zielorgane, z. B. bei Ibuprofen gastrointestinale Läsionen und bei Pseudoephedrinhydrochlorid hämodynamische und ZNS-Effekte.
Es gibt keinen wissenschaftlichen Beleg dafür, dass sich die Sicherheitsspannen der einzelnen Wirkstoffe in der fixen Kombination verändern. Dies wird auch durch das Fehlen kompetitiver Stoffwechselwege gestützt.

Toxizität bei wiederholter Gabe: Für die Kombination von Ibuprofen und Pseudoephedrinhydrochlorid wurden keine Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe durchgeführt. Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen im Tierversuch zeigte sich hauptsächlich in Form von Läsionen und Ulzerationen des Gastrointestinaltrakts.

Genotoxizität/Karzinogenität: Bei entsprechenden Ames-Tests wurde keine Mutagenität von Ibuprofen und Pseudoephedrinhydrochlorid/Ibuprofen in Kombination beobachtet. In Studien mit Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf kanzerogene Wirkungen von Ibuprofen gefunden.

Reproduktionstoxizität: Studien zur Reproduktionstoxizität bei Mäusen und Ratten ergaben weder für die einzelnen Wirkstoffe (ca. 100 mg/kg Ibuprofen; ca. 15 mg/kg Pseudoephedrinhydrochlorid) noch für eine Kombination derselben Hinweise auf maternale oder fetale Toxizität oder Teratogenität. In maternal toxischer Dosierung erwies sich Pseudoephedrinhydrochlorid bei der Ratte als fetotoxisch (vermindertes Fetusgewicht und verzögerte Ossifikation). Es wurden keine Fertilitätsstudien oder peripostnatale Studien für Pseudoephedrinhydrochlorid durchgeführt.
In veröffentlichten Studien zur Reproduktionstoxizität hemmte Ibuprofen die Ovulation bei Kaninchen und beeinträchtigte die Implantation bei einer Reihe von Tierarten (Kaninchen, Ratte und Maus). Studien an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Ibuprofen die Plazenta passiert. Nach Gabe von maternal toxischen Dosen traten vermehrt Missbildungen (z. B. Ventrikelseptumdefekte) auf.

Umweltrisikobewertung: Ibuprofen stellt ein Risiko für die Lebensgemeinschaft in Oberflächengewässern dar (siehe Abschnitt 6.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid
Macrogol 3350
Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren. Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PVDC/Aluminiumfolie).
Packungen mit 6, 12 und 15 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel stellt ein Risiko für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A.
Viale Amelia 70
00181 Rom
Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

97699.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Januar 2019
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2022

10. STAND DER INFORMATION

April 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig