5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung,
ATC-Code: R06AA59
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Doxylamin ist ein Ethanolaminderivat, ein Antihistamin der ersten Generation, das kompetitiv, reversibel und unspezifisch H1-Rezeptoren blockiert. Es ist auch ein unspezifischer Antagonist, der andere Rezeptoren, wie zentrale oder periphere Muscarinrezeptoren, blockieren kann.
Die antiemetische Wirkung von Doxylamin ist auch mit der Blockierung der zentralen cholinergen und H1-Rezeptoren assoziiert, obwohl der Wirkmechanismus unbekannt ist.
Pyridoxin ist ein wasserlösliches Vitamin (Vitamin B6 ), dessen aktive Form Pyridoxal-5‘-Phosphat ist. Es wirkt als Enzym-Co-Faktor in zahlreichen biochemischen Reaktionen, die am Abbau von Proteinen, und Aminosäuren und in geringerem Maße auch am Abbau von Lipiden und Kohlenhydraten beteiligt ist. Pyridoxin ist auch an der Verstoffwechslung von ungesättigten Fettsäuren (Umwandlung von Linolsäure in Arachidonsäure) beteiligt. Es ist ein Coenzym für Transaminasen und Decarboxylasen und ist an der Umwandlung von Tryptophan in Nikotinsäure beteiligt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Erfahrungen mit der Kombination von Doxylamin und Pyridoxin wurden in der Literatur ausführlich beschrieben. Mehrere doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien sowie Open-Label-Studien zeigen die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination für die symptomatische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Wirkstoffe werden in beschichtete Mikrokörner mit einer Dialysemembran eingearbeitet, die die Wirkstoffe nach einer gewissen Zeitspanne freisetzen. Daher wird der Beginn der pharmakologischen Effekte verzögert und Cmax wird bei 6 – 7 Stunden erreicht, nach Einnahme unter schnellsten Bedingungen von Doxylamin und nach ca. 4 Stunden bei Pyridoxin.
Resorption
Doxylamin wird im gesamten Magen-Darm-Trakt absorbiert. Maximale Konzentrationen werden 6 – 7 Stunden nach nüchterner oraler Einnahme erreicht und die therapeutische Aktivität hält 4 – 6 Stunden an. Pyridoxin wird schnell im Magen-Darm-Trakt, vor allem im Jejunum, absorbiert. Die Resorption ist nicht altersabhängig, ist jedoch verändert in Patientinnen, die an Alkoholismus leiden.
Eine Studie über den Einfluss von Lebensmitteln zeigte, dass der Beginn der Wirkung von Cariban verzögert und seine Resorption reduziert werden kann, wenn die Kapseln zusammen mit der Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Die allgemeine Distribution von Doxylamin erfolgt schnell. Seine Bindung an Plasmaproteine ist im Vergleich zu anderen Antihistaminika niedrig, der Werte bezogen auf die Albuminbindung beträgt 24 %. Doxylamin ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren.
Der wichtigste aktive Metabolit von Pyridoxin (Pyridoxal-5-phosphat) wird in das Blut freigesetzt, wo es stark an Plasmaproteine bindet.
Metabolismus oder Biotransformation
Doxylamin wird in der Leber durch eine N-Dealkylierung zu den Hauptmetaboliten, N-Desmetildoxylamin und N, N-Didesmetildoxylamin biotransformiert, die von den Nieren ausgeschieden werden.
Pyridoxin wird hauptsächlich in der Leber durch Phosphorylierung metabolisiert.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit für Doxylamin beträgt etwa 10 Stunden. Die Hauptmetaboliten (N-Desmethyldoxylamin und N, N-Didesmethyldoxylamin) werden im Urin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit für Pyridoxin, verabreicht in einer Dosis von 20 mg unter nüchternen Bedingungen beträgt 1.90 Stunden, während für die Hauptmetaboliten Pyridoxal-5-phosphat 454.71 Stunden und Pyridoxal 118.56 Stunden erforderlich sind. In Bezug auf die relativen Serumkonzentrationen wird während der 6 – 8 Wochen, die Übelkeit und Erbrechen im Allgemeinen während der Schwangerschaft dauern, kein Steady-State erreicht, es sei denn, es werden Loading-Dosen von Vitamin B6 verabreicht. Der Hauptmetabolit von Pyridoxin, 4-Pyridoxinsäure, ist inaktiv und wird im Urin ausgeschieden.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Eine Studie untersuchte die pharmakokinetischen Wirkung von Doxylamin bei 12 gesunden Frauen, die eine orale Dosis von 2 Kapseln (20 mg Doxylaminsuccinat und 20 mg Pyridoxin-Hydrochlorure) im Nüchternen und Nicht-Nüchternem Zustand erhielten. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter (± SD) waren:
Siehe Tabelle
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Es sind keine Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung der Kombination von Doxylamin und Pyridoxin verfügbar.
In Bezug auf Pyridoxin, wurden bei wiederholter oraler, subkutaner und intravenöser Verabreichung an Ratten und Hunden beim ≥ 40-fachen der maximal empfohlenen menschliche Dosis ((MRHD) basierend auf mg / m2) vor allem neurologische Effekte wie Ataxie, Muskelschwäche, Mangel an Koordination, Hypotonie, gebeugte Vorderbeine und propiozeptive Anomalien beobachtet. Bei Hunden wurden diese Effekte von Schäden am Nervensystem begleitet (Verlust von Myelin und Axonen an den dorsalen Funiculi und hinteren dorsalen Wurzeln und degenerativen Läsionen im dorsalen Funiculus, der trigeminalen Nervenfaser und den zum Rückenmark gehörenden Teilen des Trigeminusnervs).
Doxylamin induzierte Leberschäden bei Nagetieren in Dosen ≥ 10-fach MRHD.
Es wurden keine Genotoxizitäts- oder Karzinogenitätsstudien mit Pyridoxin oder mit der Kombination von Pyridoxin und Doxylamin durchgeführt.
Genotoxizitätsstudien mit Doxylamin weisen nicht auf ein genotoxisches Risiko für den Menschen hin.
In den Karzinogenitätsstudien induzierte Doxylamin Lebertumore bei Mäusen und Ratten und Schilddrüsen-Tumore bei Mäusen. Die Induktion von CYP450-Enzym und Thyroxin-Glucuronidierung mit der nachfolgenden Abnahme der Serum-Thyroxinspiegel und der Zunahme der Schilddrüsenstimulierenden Hormone sind die wahrscheinlichsten Mechanismen, die der Induktion dieser Tumore bei Tieren zugrunde liegen. Diese Mechanismen werden für den Menschen als nicht relevant angesehen.
Studien zur Fertilität wurden an Tieren mit Pyridoxin nicht durchgeführt. Pyridoxin zeigte in embryofetalen Entwicklungsstudien in Ratten bei oralen Dosen bis zur 200-fachen MHRD keine Anzeichen einer Reproduktionstoxizität.
Bei Dosen der 24-fachen MHRD hatte Doxylamin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten. Studien an Mäusen zeigen, dass Doxylamin die Plazentaschranke überschreitet und die im Embryo nachgewiesenen Konzentrationen des Wirkstoffes oberhalb des Plasmaspiegels des trächtigen Weibchens lagen. Doxylamin, das alleine oder in Kombination mit Pyridoxin an Ratten, Kaninchen und Affen während des Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, verursachte nachteilige Auswirkungen auf Föten (reduzierte pränatale Lebensfähigkeit, fetales Körpergewicht und Skelettfehlbildungen). Anzeichen von Teratogenität wurden bei Dosen vom 9 bis 120-fachen der MHRD beobachtet, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Zucker-Maisstärke-Pellets, Schellack Typ entwachst, Povidon K 30, Talkum, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) und Hochdisperses Siliciumdioxid. Gelatine Hartkapselhülle: Gelatine, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132), Chinolingelb (E 104) und Titandioxid (E 171).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
36 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
• Kartons mit 12 Hartkapseln in 1 PVC/PVdC-Aluminium- oder PVC/PVdC/PVC-Aluminium-Blisterpackung, mit 12 Kapseln in jeder Blisterpackung.
• Kartons mit 24 Hartkapseln in 2 PVC/PVdC-Aluminium- oder PVC/PVdC/PVC-Aluminium-Blisterpackungen, mit 12 Kapseln in jeder Blisterpackung.
• Kartons mit 48 Hartkapseln in 4 PVC/PVdC-Aluminium- oder PVC/PVdC/PVC-Aluminium-Blisterpackungen, mit 12 Kapseln in jeder Blisterpackung.
• Bündelpackung: 48 Hartkapseln (2 Packungen zu je 24 Kapseln) in 4 PVC/PVdC-Aluminium- oder PVC/PVdC/PVC-Aluminium-Blisterpackungen, mit 12 Kapseln in jeder Blisterpackung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ITF Pharma GmbH
Prinzregentenplatz 14
81675 München
Deutschland
E-Mail: info@itfpharma.de
www.itf-pharma.de
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
98776.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
03. Mai 2018
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juli 2021
10. STAND DER INFORMATION
04/2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
