5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cefpodoximproxetil, ein Resorptionsester von Cefpodoxim, ist ein Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Oralcephalosporine.
ATC-Code: J01DD13

Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Cefpodoxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillinbindenden Proteine (PBPs) wie z.B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Cefpodoxim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefpodoxim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z.B. bei Stämmen von Escherichia coli
oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z.B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefpodoxim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.
• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefpodoxim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefpodoxim verantwortlich.
• Unzureichende Penetration von Cefpodoxim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.
• Durch Effluxpumpen kann Cefpodoxim aktiv aus der Zelle transportiert werden.
Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefpodoxim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent
Die Testung von Cefpodoxim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 9.0)

Erreger	S	R
Enterobactera- les 1)	≤ 1 mg/l	>1 mg/l
Staphylococ- cus spp. 2)	–2)	–2)
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 3)	–3)	–3)
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25 mg/l	>0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,25 mg/l	>0,25 mg/l

¹⁾ Nur unkomplizierte Harnwegsinfektionen.
²⁾ Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin (Oxacillin/Cefoxitin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.
³⁾ Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefpodoximproxetil in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefpodoxim anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2019):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Citrobacter koseri °

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae °

Proteus mirabilis %

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Staphylococcus aureus $

Staphylococcus epidermidis $+

Staphylococcus haemolyticus $+

Staphylococcus hominis $+

Staphylococcus saprophyticus $

Streptococcus pneumoniae mit verminderter Penicillin-Empfindlichkeit (Kategorie I)

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %&à

Klebsiella pneumoniae %

Serratia marcescens

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Enterococcus spp.

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Streptococcus pneumoniae (Penicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt in der Kategorie I (sensibel bei erhöhter Exposition).
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
% Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.
& Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Zystitis beträgt die Resistenzrate <10%, sonst ≥ 10%.
à Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cefpodoximproxetil ist ein Prodrug des Cefpodoxim.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Cefpodoximproxetil im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Wirksame Plasmaspiegel von Cefpodoxim werden nach Hydrolyse in der intestinalen Mukosa durch nichtspezifische Esterasen nach 2 – 3 Stunden erzielt.

Absolute Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit von Cefpodoxim beträgt nach oraler Gabe 1 Filmtablette Cefpodoxim (entspr. 100 mg bzw. 200 mg Cefpodoxim) auf nüchternen Magen ca. 40 – 50%.
Die Resorption wird durch gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit erhöht, folglich sollten Cefpodoxim AL Filmtabletten mit der Mahlzeit eingenommen werden.

Einmalgabe beim Erwachsenen
Nach oraler Einmalgabe von 100 mg Cefpodoxim* wurden durchschnittlich maximale Plasmaspiegel (C_max ) von 1 – 1,2 mg/l erreicht, nach einer Einmalgabe von 200 mg Cefpodoxim* betrug C_max 2,2 – 2,5 mg/l. In beiden Fällen (100 mg/ 200 mg) wurden die maximalen Plasmakonzentrationen nach 2 – 3 Stunden (T_max ) erreicht.

Mehrfachgabe beim Erwachsenen
Bei Mehrfachgabe von 100 mg bzw. 200 mg Cefpodoxim* im Abstand von 12 Stunden während 14,5 Tagen zeigten die pharmakokinetischen Parameter keine Veränderungen, folglich tritt keine Kumulation ein.

Kinder
Nach oraler Einmalgabe einer Dosis von 5 mg Cefpodoxim*/kg KG (maximal 200 mg*) an Kinder zwischen 4 und 12 Jahren wurden nach 2 – 4 Stunden (T_max ) durchschnittlich maximale Plasmaspiegel (C_max ) von 2,6 mg/l erreicht. Die durchschnittliche Plasmakonzentration nach 8 bzw. 12 Stunden nach Gabe lagen bei 0,39 bzw. 0,08 mg/l.

Ältere Patienten
Bei 70-jährigen und älteren Patienten wird nach wiederholter Gabe von 200 mg Cefpodoxim* in 12-stündigem Abstand während 6 – 10 Tagen der Steady state erreicht. Im Steady state beträgt C_max im Mittel 3,05 mg/l und T_max 2,7 Stunden.

Patienten mit Leberzirrhose
Beim Zirrhose-Patienten mit oder ohne Aszites liegt C_max nach Einmalgabe von 200 mg Cefpodoxim* im Mittel bei 1,67 mg/l, die Plasmaspiegel entsprechen erst 12 Stunden nach Einnahme denen beim Gesunden.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Beim Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz steigen die Plasmaspiegel mit zunehmender Ausscheidungsschwäche der Niere an. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min (10 – 40 ml/min) ist C_max nach einer Dosis von 200 mg Cefpodoxim* im Mittel doppelt so hoch wie beim Gesunden, T_max liegt bei etwa 4 Stunden.

Hämodialyse-Patienten
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min ist C_max im Mittel 1,5 mal höher als beim Gesunden, T_max liegt bei etwa 6 Stunden. Cefpodoxim ist dialysabel und muss daher nach der Dialyse verabreicht werden.

* Verabreicht als Cefpodoximproxetil.

Verteilung
Verteilungsvolumen
Das Verteilungsvolumen beträgt 32,3 l bei jungen Probanden (= 0,43 l/kg).

Plasmaproteinbindung
Die Plasmaproteinbindung erfolgt im Wesentlichen an Albumine und beträgt ca. 40%. Sie ist nicht sättigbar.

Gewebeverteilung
Cefpodoxim diffundiert gut in Lungenparenchym, Bronchialmukosa, Pleuraflüssigkeit, Tonsillen, Nieren, Prostata und interstitielle Flüssigkeiten. Die beobachteten Konzentrationen liegen über den MHK-Werten der empfindlichen Mikroorganismen.

Metabolismus
Nach der Resorption entsteht durch Hydrolyse von Cefpodoximproxetil der Hauptmetabolit Cefpodoxim. Cefpodoxim wird kaum metabolisiert, nach Resorption von Cefpodoximproxetil werden 80% des Cefpodoxims unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Elimination
Die totale Clearance von Cefpodoxim liegt bei 9,98 l/h, die renale Clearance im Mittel bei 7 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit (T_1⁄2) von Cefpodoxim beträgt 2,4 Stunden.
Beim über 70-jährigen Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit (T1⁄2) im Mittel auf 3,6 Stunden erhöht.
Beim Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min beträgt T1⁄2 über 6 Stunden (im Mittel 7,7 Stunden bei einer Kreatinin- Clearance zwischen 10 und 40 ml).

Linearität/Nichtlinearität
Cefpodoxim zeigt über den klinisch relevanten Dosierungsbereich von 100 mg – 400 mg eine lineare Pharmakokinetik mit einem dosisproportionalen Anstieg von AUC und C_max.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzelgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Carmellose-Calcium, Hyprolose, Lactose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat.
Filmüberzug: Hypromellose, Propylenglycol, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus LDPE (Polyethylen niedriger Dichte) -laminierter Aluminiumfolie

Cefpodoxim AL 100 mg Filmtabletten
Originalpackung mit 10 und 20 Filmtabletten.

Cefpodoxim AL 200 mg Filmtabletten
Originalpackung mit 10, 15 und 20 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651-6004
info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

Cefpodoxim AL 100 mg Filmtabletten
63388.00.00
Cefpodoxim AL 200 mg Filmtabletten
63388.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:
03. August 2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
20.01.2016

10. Stand der Information

Oktober 2019

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig