5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, andere Immunstimulanzien.
ATC-Code: L03AX13
Wirkmechanismus
Der Mechanismus/die Mechanismen, durch den/die Glatirameracetat seine therapeutische Wirkung bei schubförmig verlaufenden Formen der MS entfaltet, ist/sind nicht vollständig geklärt, es könnte jedoch eine Modulation von Immunprozessen beteiligt sein. Tierexperimentelle Studien und Studien an MS-Patienten legen nahe, dass Glatirameracetat auf die Zellen der angeborenen Immunantwort wirkt, u. a. Monozyten, dendritische Zellen und B-Zellen, die wiederum adaptive Funktionen von B- und T-Zellen modulieren, welche die Sekretion von antiinflammatorischen und regulatorischen Zytokinen auslösen. Ob die therapeutische Wirkung durch die vorstehend beschriebenen zellulären Effekte vermittelt wird, ist nicht bekannt, da die Pathophysiologie von MS nur teilweise aufgeklärt ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Schubförmig remittierende Multiple Sklerose
Die Evidenz, die für die Wirksamkeit von Glatirameracetat 40 mg/ml als dreimal wöchentliche subkutane Injektion bei der Senkung der Schubzahl spricht, stammt aus einer 12-monatigen placebokontrollierten Studie.
Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose war in der klinischen Zulassungsstudie gekennzeichnet durch entweder mindestens einen dokumentierten Schub in den letzten 12 Monaten oder mindestens zwei dokumentierte Schübe in den letzten 24 Monaten oder einen dokumentierten Schub innerhalb der letzten 12-24 Monate mit mindestens einer dokumentierten Gadolinium-anreichernden T1-Läsion in der Magnetresonanztomographie, die in den letzten 12 Monaten durchgeführt wurde.
Das primäre Zielkriterium bestand in der Gesamtanzahl bestätigter Schübe. Sekundäre MRT-Zielkriterien umfassten die kumulierte Anzahl neuer/ anreichernder T2-Läsionen sowie die kumulierte Anzahl anreichernder Läsionen auf T1-gewichteten Bildern, jeweils beurteilt in den Monaten 6 und 12.
Insgesamt wurden 1404 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit entweder Glatirameracetat 40 mg/ml (n = 943) oder Placebo (n = 461) zugewiesen. Beide Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Ausgangsdaten, MS-Krankheitsmerkmale und Magnetresonanztomografie(MRT)-Parameter vergleichbar. Die Patienten hatten in den 2 Jahren vor dem Screening im Median 2,0 Schübe.
Im Vergleich zu Placebo zeigten sich bei Patienten, die mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich behandelt wurden, bedeutende und statistisch signifikante Verminderungen der primären und sekundären Zielkriterien, die mit der Behandlungswirkung von täglich angewendetem Glatirameracetat 20 mg/ml in Einklang stehen.
Die folgende Tabelle zeigt die Werte für die primären und sekundären Zielkriterien in der Intent-to-Treat-Population:
| Zielkriterien | Adjustierte mittlere Schätzwerte | p-Wert |
Glatirameracetat
(40 mg/ml)
(n = 943) | Placebo
(n = 461) |
| Annualisierte Schubrate (Annualized relapse rate, ARR) | 0,331 | 0,505 | p < 0,0001 |
| Absoluter Risikounterschied* (95 %-Konfidenzintervalle) | -0,174 [-0,2841 bis -0,0639] | |
| Kumulierte Anzahl neuer/anreichernder T2-Läsionen in den Monaten 6 und 12 | 3,650 | 5,592 | p < 0,0001 |
| Rate Ratio** (95 %-Konfidenzintervalle) | 0,653 [0,546 bis 0,780] | |
| Kumulierte Anzahl anreichernder Läsionen auf T1-gewichteten Bildern in den Monaten 6 und 12 | 0,905 | 1,639 | p < 0,0001 |
| Rate Ratio** (95 %-Konfidenzintervalle) | 0,552 [0,436 bis 0,699] | |
* Absoluter Risikounterschied ist definiert als Differenz zwischen der adjustierten mittleren ARR von GA 40 mg dreimal wöchentlich und der adjustierten mittleren ARR von Placebo.
** Rate Ratio ist definiert als Quotient der adjustierten mittleren Raten von GA 40 mg dreimal wöchentlich und Placebo.
Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Glatirameracetat 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) durchgeführt.
Glatirameracetat 40 mg/ml: Der Anteil von Patienten mit einer nach 3 Monaten bestätigten Progression von Behinderungen war ein exploratorischer Endpunkt in einer 12-monatigen placebokontrollierten Studie (GALA). Zu einer bestätigten Progression von Behinderungen nach 3 Monaten kam es bei 3 % der Patienten in der Placebogruppe und bei 3,5 % der mit Glatirameracetat behandelten Patienten (Odds Ratio, OR [95%-KI]: 1,182 [0,661, 2,117] [p-Wert = 0,5726]). Einschließlich der offenen Verlängerung der Studie (bis zu 7 Jahre) war die Zeit bis zur bestätigten Progression von Behinderungen nach 6 Monaten ein exploratorischer Endpunkt. Die Hazard Ratio (HR) [95%-KI] für die Intent-to-treat-Kohorte zum Vergleich der Gruppe, die frühzeitig eine Behandlung mit Glatirameracetat begann, mit der Gruppe mit einem verzögerten Behandlungsbeginn betrug 0,892 [0,688, 1,157] (p-Wert = 0,3898).
Der Nutzen von Glatirameracetat bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter Erkrankung wurde bislang noch nicht nachgewiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien an Patienten durchgeführt. In-vitro-Daten und begrenzte Daten von gesunden Probanden zeigen, dass subkutan angewendetes Glatirameracetat leicht resorbiert wird. Der überwiegende Teil der Dosis wird bereits im subkutanen Gewebe schnell in kleinere Fragmente abgebaut.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführt sind. Aufgrund fehlender pharmakokinetischer Daten am Menschen können keine Aussagen über die Expositionsmargen zwischen Mensch und Tier getroffen werden.
Von einigen wenigen Ratten und Affen, die über mindestens 6 Monate behandelt worden waren, liegen Berichte über Immunkomplexablagerungen in den Glomeruli der Nieren vor. In einer 2-Jahres-Studie an Ratten wurden keinerlei Hinweise auf eine glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen gefunden.
Bei sensibilisierten Tieren (Meerschweinchen oder Mäuse) wurde nach Verabreichung von Glatirameracetat über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.
Nach wiederholter Verabreichung bei Tieren wurden häufig toxische Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
Bei Ratten wurde eine leichte, aber im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikante Verminderung der Körpergewichtszunahme von Nachkommen beobachtet, deren Mütter während der Trächtigkeit und der gesamten Laktation mit subkutanen Dosen von ≥ 6 mg/kg/Tag behandelt wurden (das 2,83-Fache der maximal empfohlenen täglichen Humandosis für einen 60 kg schweren Erwachsenen auf Basis von mg/m2). Es wurden keine anderen bedeutsamen Wirkungen auf das Wachstum und die Verhaltensentwicklung der Nachkommen festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (Ph.Eur.)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Fertigpens im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Ist eine Lagerung im Kühlschrank nicht möglich, können die Fertigpens einmalig bis zu einem Monat zwischen 15 °C und 25 °C aufbewahrt werden.
Wenn die Fertigpens nicht innerhalb eines Monats angewendet wurden und sich noch in der Originalverpackung befinden, müssen sie wieder im Kühlschrank gelagert werden (2 °C - 8 °C).
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ein Fertigpen besteht aus einem federgetriebenen Einweginjektor zur einmaligen Anwendung mit Nadelschutzschild, der eine Fertigspritze mit 1 ml Injektionslösung enthält. Die Spritze innerhalb des Pens besteht aus einem Spritzenzylinder aus farblosem Typ-I-Glas, einer 29-G-Nadel aus Edelstahl und einem Bromobutylgummi-Kolbenstopfen.
COPAXONE PEN ist erhältlich in Packungen mit 3 oder 12 Fertigpens mit 1 ml Injektionslösung oder einer Mehrfachpackung mit 36 (3 Packungen mit 12) Fertigpens mit 1 ml Injektionslösung.
Die zusammengesetzten Pens liegen in Kunststoffschalen, die jeweils drei Pens enthalten. Vier Schalen sind übereinandergestapelt, sodass die Packung 12 Pens enthält.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER
2201422.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Februar 2019
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. November 2019
10. STAND DER INFORMATION
Februar 2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
