2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Cotrimoxazol AL
Jede Tablette enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Cotrimoxazol AL forte
Jede Tablette enthält 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Cotrimoxazol AL
Weiße, runde, gewölbte Tablette mit abgeschrägten Kanten und Bruchkerbe.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Cotrimoxazol AL forte
Weiße, längliche Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von Infektionen, die durch Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol)-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:
• Infektionen der oberen und unteren Atemwege,
• Pneumocystis-Pneumonie (PCP),
• Infektionen des HNO-Traktes (außer Streptokokken-Angina),
• Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege einschließlich Kurzzeittherapie und Langzeitrezidivprophylaxe,
• Infektionen des weiblichen und männlichen Genitaltraktes einschließlich Prostatitis und Granuloma venereum (Syphilis wird nicht erfasst),
• Infektionen des Magen-Darm-Trakts: Shigellose, Reisediarrhö; Typhus-Dauerausscheider.

Bei folgenden Infektionen ist Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene Antibiotika nicht gegeben werden können:
• Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei abwehrgeschwächten Patienten,
• Brucellose,
• Nocardiose,
• nicht echt mykotisches Myzetom,
• Südamerikanische Blastomykose.

Hinweis:
Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritissalmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s. o.).
Cotrimoxazol AL/Cotrimoxazol AL forte ist indiziert bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.
Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Standarddosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren
2-mal täglich 800 mg Sulfamethoxazol/ 160 mg Trimethoprim (entsprechend 2 Tabletten Cotrimoxazol AL oder 1 Tablette Cotrimoxazol AL forte).

Kinder von 6 bis 12 Jahren
2-mal täglich 400 mg Sulfamethoxazol/ 80 mg Trimethoprim (entsprechend 1 Tablette Cotrimoxazol AL oder 1⁄2 Tablette Cotrimoxazol AL forte).

Langzeitrezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen
Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren
1-mal täglich abends 600 mg Sulfamethoxazol/120 mg Trimethoprim (entsprechend 11⁄2 Tabletten Cotrimoxazol AL) – 800 mg Sulfamethoxazol/160 mg Trimethoprim (entsprechend 2 Tabletten Cotrimoxazol AL oder 1 Tablette Cotrimoxazol AL forte).

Pneumocystis-Pneumonie (PCP)
Es wird bis zur 5-fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 Stunden, die intravenöse Applikation gewählt werden.

Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau
Es werden 1-mal 2.400 mg Sulfamethoxazol/ 480 mg Trimethoprim (entsprechend 3 Tabletten Cotrimoxazol AL forte) eingenommen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen
Granuloma venereum (Granuloma inguinale)
2-mal täglich 800 mg Sulfamethoxazol/ 160 mg Trimethoprim (entsprechend 2 Tabletten Cotrimoxazol AL oder 1 Tablette Cotrimoxazol AL forte) in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen.

Nocardiose
3-mal täglich 800 mg Sulfamethoxazol/ 160 mg Trimethoprim (entsprechend 2 Tabletten Cotrimoxazol AL oder 1 Tablette Cotrimoxazol AL forte) für die Dauer von 8 – 10 Wochen.

Hinweis:
Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 5 – 7 Tage, die intravenöse Applikation der o.g. Tagesdosis mit 2.400 mg Sulfamethoxazol und 480 mg Trimethoprim gewählt werden.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin- Clearance	Dosis
über 30 ml/min	Standarddosis
15 bis 30 ml/min	Hälfte der Standard- dosis
unter 15 ml/min	Anwendung kontra- indiziert

Dosierung bei Hämodialyse an Dialysetagen

Indikation	Dosis
Pneumocystis - Pneumonie – Prophylaxe	5 mg Trimethoprim/kg KG nach der Dialyse
Pneumocystis - Pneumonie – Therapie	15 – 20 mg Trimetho- prim/kg KG/Dosis vor der Dialyse und 7 – 10 mg Trimethoprim/ kg KG nach der Dialyse
andere Indikationen	Hälfte der Standard- dosis nach der Dialyse

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Therapietages. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des Gesamt-Sulfamethoxazol über 150 μg/ml ansteigt. Fällt – z.B. nach Hämodialyse – die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 μg/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.

Hinweis:
Für niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem niedrigeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung

Art der Anwendung
Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Hinweis:
Bei schweren Krankheitsverläufen ist der parenteralen Applikation und hier insbesondere der intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.

Dauer der Anwendung
Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:
Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5 – 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte Cotrimoxazol auch nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch 2 – 3 Tage länger eingenommen werden.
Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis jirovecii , ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen angezeigt.
Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3 – 12 Monate, falls erforderlich auch länger.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe und verwandte Stoffe (Trimethoprim-Analoga, z.B. Tetroxoprim) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (auch in der Anamnese),
• pathologische Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Granulozytopenie, megaloblastische Anämie),
• angeborener Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich,
• Nierenschäden oder hochgradige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min),
• schwere Leberschäden oder Leberfunktionsstörungen (z.B. akute Hepatitis),
• akute Porphyrie,
• Osteomyelitis. Diese Erkrankung ist zumeist durch Staphylokokken verursacht, gegen die Cotrimoxazol oft nicht ausreichend wirksam ist. Deshalb darf Cotrimoxazol bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden.
• Säuglinge unter 6 Wochen,
• Frühgeborene.

Hinweis für die Anwendung bei Kindern
Kinder unter 6 Jahren dürfen Cotrimoxazol AL bzw. Cotrimoxazol AL forte nicht einnehmen, da der Wirkstoffgehalt zu hoch ist. Für diese Altersgruppe stehen Arzneimittel mit geringerem Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cotrimoxazol sollte nicht angewendet werden bei
• Überempfindlichkeit gegen Sulfonylharnstoff-Antidiabetika und Diuretika auf Sulfonamidbasis,
• leichteren Nieren- und Leberfunktionsstörungen,
• Schilddrüsenfunktionsstörungen,
• möglichem Folsäuremangel,
• fragilem X-Chromosom in Kombination mit geistiger Retardierung bei Kindern.
Sollte Cotrimoxazol bei diesen Patienten oder bei älteren Patienten angewendet werden, ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung und eine konsequente ärztliche Überwachung erforderlich.

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS], Toxisch epidermaler Nekrolyse [TEN] und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Cotrimoxazol berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder DRESS ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder DRESS auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Cotrimoxazol beendet werden. Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten eines SJS, einer TEN oder eines DRESS in Zusammenhang mit der Anwendung von Cotrimoxazol darf der Patient nie wieder mit Cotrimoxazol, Sulfamethoxazol und Trimethoprim behandelt werden.
Bei Auftreten von Hautausschlägen ist die Therapie mit Cotrimoxazol sofort abzusetzen!
Trimethoprim (ein Bestandteil von Cotrimoxazol) beeinträchtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. Cotrimoxazol AL/-AL forte kann dennoch Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng phenylalaninarm. Bei nierentransplantierten Patienten, die Ciclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit Cotrimoxazol, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte Cotrimoxazol bei nierentransplantierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.
Grippeartige Symptome, Halsentzündungen oder Fieber können Symptome einer Blutbildveränderung sein. Bei Auftreten dieser Symptome müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-Pneumonie (PCP). Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbestimmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von Cotrimoxazol AL/-AL forte, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und Serum-Natrium-Bestimmungen durchzuführen sind.
Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Die gleichzeitige Anwendung von Cotrimoxazol zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Hyperkaliämie verursachen, z.B. Spironolacton, kann zu einer schweren Hyperkaliämie führen.
Auch Hypokaliämien wurden im Zusammenhang mit einer Cotrimoxazol-Therapie beobachtet.
Auch bei mit einer Normaldosis von Cotrimoxazol behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Serum-Natriumspiegel erfolgen.
Während der Therapie mit Cotrimoxazol ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1.200 ml Harnausscheidung pro Tag).
Unter der Einnahme von Cotrimoxazol kann es zu Photosensibilisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.
Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäuremangelzuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von Cotrimoxazol sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.
Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.
Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Cotrimoxazol kann sich dahinter eine ernst zu nehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridioides difficile ) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein. Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Cotrimoxazol in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.
Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) muss die Therapie mit Cotrimoxazol sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.
Bei Streptokokken-Angina ist Cotrimoxazol nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) ist Cotrimoxazol weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.
Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die Cotrimoxazol oft nicht ausreichend wirksam ist. Cotrimoxazol ist zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.
Bei angeborenem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden.

Atemwegstoxizität
Sehr seltene, schwere Fälle einer Atemwegstoxizität, manchmal zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) fortschreitend, wurden während der Behandlung mit Cotrimoxazol berichtet. Das Auftreten pulmonaler Symptome wie z.B. Husten, Fieber und Dyspnoe zusammen mit radiologischen Anzeichen von Lungeninfiltraten sowie einer Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen eines ARDS sein. Unter diesen Umständen sollte Cotrimoxazol abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Bei mit Cotrimoxazol behandelten Patienten wurden sehr selten Fälle von HLH berichtet. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z.B. Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzentrationen im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten mit frühen Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung sind unverzüglich zu untersuchen. Wenn eine HLH diagnostiziert wird, sollte Cotrimoxazol abgesetzt werden.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen
Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von Cotrimoxazol sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählung) erforderlich.
Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Cotrimoxazol kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Sonstige Bestandteile
Cotrimoxazol AL/Cotrimoxazol AL forte enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneistoffe auf Cotrimoxazol
• verminderte Wirkung von Cotrimoxazol bei gleichzeitiger Anwendung von Lokalanästhetika (Abkömmlinge der Paraaminobenzoesäure), z.B. Benzocain, Procain, Butacain oder Tetracain sowie des Antiarrhythmikums Procainamid,
• verminderte Wirkung von Cotrimoxazol durch mineralische Antacida und Paraldehyd,
• verstärkte Wirkung von Cotrimoxazol durch Probenecid und Sulfinpyrazon, Indometacin, Phenylbutazon und Salicylate,
• erhöhte Toxizität von Cotrimoxazol bei Gabe von p-Aminosalicylsäure, Barbituraten oder Primidon,
• erhöhtes Kristallurie-Risiko bei Methenamin-Therapie oder durch Ansäuern des Urins, z.B. mit Methenaminmandelat,
• Blutbildveränderungen durch Pyrimethamin-haltige Arzneimittel in einer Dosis von mehr als 25 mg pro Woche,
• Steigerung der Inzidenz von Folsäure-Mangelzuständen durch andere Folsäureantagonisten (z.B. Methotrexat).

Wirkung von Cotrimoxazol auf andere Arzneistoffe
• Arzneimittel, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z.B. Procainamid, Amantadin): Es besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.
• reversible Verschlechterung der Nierenfunktion durch Ciclosporin,
• Störung der 6-Mercaptopurin-Resorption mit Einschränkung der antileukämischen Wirkung von 6-Mercaptopurin,
• verstärkte Wirkung von
– oralen Antikoagulantien (verstärkte hypoprothrombinämische Wirkung von Cumarinen),
– oralen Antidiabetika aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe,
– Diphenylhydantoin (Phenytoin), Methotrexat,
– kurz wirksamen, intravenös zu verabreichenden Barbituraten (z.B. Thiopental),
• erhöhter Digoxinspiegel bei älteren Patienten.

Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder aufgehoben sein.
Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).
Neben anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Hyperkaliämie verursachen, kann die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) mit Spironolacton zu einer klinisch relevanten Hyperkaliämie führen.
Prilocain kann die methämoglobinbildende Wirkung von Sulfonamiden verstärken.
Bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonamiden und Dapson besteht die Gefahr einer Methämoglobinämie. Trimethoprim erhöht die Plasmakonzentration und die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Dapson.
Cotrimoxazol führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Lamivudin. Durch die gleichzeitige Einnahme von Cotrimoxazol als potentiell nephrotoxisches und knochenmarkschädigendes Arzneimittel kann, insbesondere in einer Akuttherapie, das Risiko von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen erhöht sein.
Die gleichzeitige Einnahme von Cotrimoxazol und Clozapin erhöht das Risiko und/ oder die Schwere einer Knochenmarksuppression und muss daher vermieden werden.
In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Cotrimoxazol die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Cotrimoxazol sollte während der Schwangerschaft nur nach einer eingehenden Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Obwohl bisherige Erfahrungen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben haben, könnte wegen der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ein solches Risiko vorhanden sein. Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.
Bei Schwangeren sollte eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Stillzeit
Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.

Fertilität
Nach einer 1-monatigen Dauerbehandlung ergaben sich Hinweise auf eine Spermatogenesestörung bei Männern.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Cotrimoxazol zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: Vermehrtes Auftreten von Candida-albicans-Infektionen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Blutbildveränderungen mit Thrombozyto- und Leukozytopenie (siehe Abschnitt 4.4), aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, Agranulozytose, akute hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exantheme (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Pruritus, Purpura, Photodermatose und Erythema nodosum.
Selten: Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiforme und exfoliative Dermatitis.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) (siehe Abschnitt 4.4).
Außergewöhnlich häufig treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.
Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem, petechiale Hautblutungen, Arzneimittelfieber, Pseudosepsis, schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen mit anaphylaktischem Schock, die entsprechende Notfallmaßnahmen erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen
Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häufiger bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des blutbildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen sind Todesfälle berichtet worden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypokaliämie oder eine Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie (siehe auch Abschnitt 4.4).
Sehr selten: Metabolische Azidose, Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: Akute Psychosen, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: Aseptische Meningitis, Kopfschmerz, periphere Neuritiden, Neuropathien, Parästhesien, Vertigo, Konvulsion, Tremor.

Augenerkrankungen
Sehr selten: Transitorische Myopie, Uveitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen
Sehr selten: Myokarditis, QT-Zeit-Verlängerung, Torsade de pointes.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr selten: Allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Bei AIDS-Patienten treten diese Reaktionen häufiger auf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Glossitis, Gingivitis, Stomatitis, abnormer Geschmack, gastrointestinale Symptome in Form von epigastrischen Schmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö.
Selten: Ernstzunehmende schwere Schleimhautentzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis) – meist verursacht durch Clostridioides difficile (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten: Akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholestatische Hepatose.
Sehr selten: Fokale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge, Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Transaminasen, Bilirubin).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Ataxie, Dysdiadochokinese, Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt: Dermatose, akute febrile neutrophile (Sweet-Syndrom).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Kristallurie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen sowie Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter, Kreatinin, Harnstoff).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung
Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schwindel.

Therapie einer Überdosierung
Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Auspumpen des Magens. Bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden. Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cotrimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 5.
ATC-Code: J01EE 01

Wirkungsweise
Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäurereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C₁-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereitgestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.
Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Der wichtigste Resistenzmechanismus besteht in der Bildung von veränderten Zielstrukturen mit jeweils verminderter Affinität zu beiden Wirkstoffen in Folge unterschiedlicher Mutationen.
• Auch eine Überproduktion der beiden unveränderten Enzyme kann zur Resistenz führen.
• Gelegentlich wurde eine verminderte Penetration der beiden Wirkstoffe in die Bakterienzelle beschrieben.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.

Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent
Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 11.0)

Erreger	S	R
Enterobacte- rales	≤ 2 mg/l	>4 mg/l
Stenotropho- monas malto- philia	≤ 0,001 mg/l	>4 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 2 mg/l	>4 mg/l
Staphylococ- cus spp.	≤ 2 mg/l	>4 mg/l
Enterococcus spp. 1)	≤ 1 mg/l	>1 mg/l
Streptococ- cus spp. (Gruppen A, B, C, G)	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,5 mg/l	>1 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 mg/l	>1 mg/l
Listeria mono- cytogenes	≤ 0,06 mg/l	>0,06 mg/l

Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf den Trimethoprim-Anteil in der Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen.
¹⁾ Die Aktivität von Trimethoprim/Sulfamethoxazol gegen Enterokokken ist unklar. Der Grenzwert basiert auf dem epidemiologischen Cut-Off-Wert (ECOFF), der Wildtyp-Isolate von solchen mit verminderter Sensibilität unterscheidet.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cotrimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2021):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Listeria monocytogenes °

Nocardia asteroides °

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus saprophyticus °

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Acinetobacter pittii

Brucella spp.°

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter cloacae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Pneumocystis jirovecii (ehem. carinii )°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Acinetobacter baumannii

Campylobacter jejuni und coli ∞$

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris ∞

Shigella spp. +

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt in Kategorie I (sensibel bei erhöhter Exposition).
⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
∞ Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit ≥ 10% angegeben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65% und für Trimethoprim 40%. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2 – 4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation.

Biotransformation
Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glucuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z.B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80%. Nur 15 – 20% des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N₄-Acetyl-Sulfa-methoxazol, wird zu 61% in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15% des Sulfamethoxazols wird durch N₁-Glucuronidierung metabolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20%. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam.

Elimination
Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär. Die Eliminationshalbwertszeit von Sulfamethoxazol beträgt 8 – 11 h, von Trimethoprim 6 – 17 h.
Eine Dosisanpassung von Cotrimoxazol bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertszeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.
Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.
Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden. Sulfamethoxazol ist gut dialysierbar (Hämo- und Peritonealdialyse). Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysierbar, Peritonealdialyse ist wirkungslos.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik ist bei Kindern und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion für beide Komponenten von Cotrimoxazol, sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol, altersabhängig. Die Elimination von Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist bei Neugeborenen während der ersten beiden Lebensmonate vermindert, danach zeigen sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol eine höhere Elimination mit einer höheren Gesamtclearance und einer kürzeren Eliminationshalbwertszeit. Die Unterschiede sind bei jungen Kleinkindern (>1,7 Monate bis zu 24 Monate) am bedeutsamsten und verringern sich mit zunehmendem Alter im Vergleich zu jungen Kindern (1 Jahr bis zu 3,6 Jahre), Kindern (7,5 Jahre bis <10 Jahre) und Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
LD₅₀ bei der Maus:
Trimethoprim: 2.000 mg/kg (oral)
Sulfamethoxazol: 5.000 mg/kg (oral)
Trimethoprim/Sulfamethoxazol (1 : 5):
4.200 mg/kg (oral)
500 mg/kg (intravenös).

Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Trimethoprim
Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50-fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24-Fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprim-abhängigen toxischen Symptome beobachtet.
Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25-fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.

Sulfamethoxazol
Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/ kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7-fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol
In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontrolltieren verzögerte sich die Gewichtsentwicklung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben unverändert.
Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikelbildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochenmark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15-Fachen einer Tagesdosis von Trimethoprim/Sulfamethoxazol beim Menschen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Trimethoprim
Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäure-Antagonisten einzuordnen; In-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.
Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.

Sulfamethoxazol
Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potenzial durchgeführt.
Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint Spezies-spezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Reproduktionstoxizität
Bei Ratten sind in hohen Dosen (oberhalb von 180 mg/kg pro Tag) Fehlbildungen und embryoletale Effekte aufgetreten und es wurde eine Beeinträchtigung von Geburtsgewichten und Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Docusat-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Povidon K 25, Hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Cotrimoxazol AL
4 Jahre.
Cotrimoxazol AL forte
5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

Cotrimoxazol AL
Originalpackung mit 20 und 50 Tabletten

Cotrimoxazol AL forte
Originalpackung mit 10 und 20 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA ® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651-6004
info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

13156.01.00
13156.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Cotrimoxazol AL
Datum der Erteilung der Zulassung:
26. Juli 2000
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
19. Februar 2009

Cotrimoxazol AL forte
Datum der Erteilung der Zulassung:
28. Februar 1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
7. Dezember 2004

10. Stand der Information

Juli 2021

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cotrimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 5.
ATC-Code: J01EE 01

Wirkungsweise
Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäurereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C₁-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereitgestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.
Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Der wichtigste Resistenzmechanismus besteht in der Bildung von veränderten Zielstrukturen mit jeweils verminderter Affinität zu beiden Wirkstoffen in Folge unterschiedlicher Mutationen.
• Auch eine Überproduktion der beiden unveränderten Enzyme kann zur Resistenz führen.
• Gelegentlich wurde eine verminderte Penetration der beiden Wirkstoffe in die Bakterienzelle beschrieben.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.

Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent
Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 11.0)

Erreger	S	R
Enterobacte- rales	≤ 2 mg/l	>4 mg/l
Stenotropho- monas malto- philia	≤ 0,001 mg/l	>4 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 2 mg/l	>4 mg/l
Staphylococ- cus spp.	≤ 2 mg/l	>4 mg/l
Enterococcus spp. 1)	≤ 1 mg/l	>1 mg/l
Streptococ- cus spp. (Gruppen A, B, C, G)	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,5 mg/l	>1 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 mg/l	>1 mg/l
Listeria mono- cytogenes	≤ 0,06 mg/l	>0,06 mg/l

Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf den Trimethoprim-Anteil in der Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen.
¹⁾ Die Aktivität von Trimethoprim/Sulfamethoxazol gegen Enterokokken ist unklar. Der Grenzwert basiert auf dem epidemiologischen Cut-Off-Wert (ECOFF), der Wildtyp-Isolate von solchen mit verminderter Sensibilität unterscheidet.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cotrimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2021):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Listeria monocytogenes °

Nocardia asteroides °

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus saprophyticus °

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Acinetobacter pittii

Brucella spp.°

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter cloacae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Pneumocystis jirovecii (ehem. carinii )°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Acinetobacter baumannii

Campylobacter jejuni und coli ∞$

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris ∞

Shigella spp. +

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt in Kategorie I (sensibel bei erhöhter Exposition).
⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
∞ Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit ≥ 10% angegeben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65% und für Trimethoprim 40%. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2 – 4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation.

Biotransformation
Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glucuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z.B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80%. Nur 15 – 20% des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N₄-Acetyl-Sulfa-methoxazol, wird zu 61% in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15% des Sulfamethoxazols wird durch N₁-Glucuronidierung metabolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20%. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam.

Elimination
Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär. Die Eliminationshalbwertszeit von Sulfamethoxazol beträgt 8 – 11 h, von Trimethoprim 6 – 17 h.
Eine Dosisanpassung von Cotrimoxazol bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertszeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.
Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.
Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden. Sulfamethoxazol ist gut dialysierbar (Hämo- und Peritonealdialyse). Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysierbar, Peritonealdialyse ist wirkungslos.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik ist bei Kindern und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion für beide Komponenten von Cotrimoxazol, sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol, altersabhängig. Die Elimination von Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist bei Neugeborenen während der ersten beiden Lebensmonate vermindert, danach zeigen sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol eine höhere Elimination mit einer höheren Gesamtclearance und einer kürzeren Eliminationshalbwertszeit. Die Unterschiede sind bei jungen Kleinkindern (>1,7 Monate bis zu 24 Monate) am bedeutsamsten und verringern sich mit zunehmendem Alter im Vergleich zu jungen Kindern (1 Jahr bis zu 3,6 Jahre), Kindern (7,5 Jahre bis <10 Jahre) und Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
LD₅₀ bei der Maus:
Trimethoprim: 2.000 mg/kg (oral)
Sulfamethoxazol: 5.000 mg/kg (oral)
Trimethoprim/Sulfamethoxazol (1 : 5):
4.200 mg/kg (oral)
500 mg/kg (intravenös).

Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Trimethoprim
Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50-fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24-Fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprim-abhängigen toxischen Symptome beobachtet.
Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25-fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.

Sulfamethoxazol
Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/ kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7-fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol
In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontrolltieren verzögerte sich die Gewichtsentwicklung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben unverändert.
Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikelbildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochenmark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15-Fachen einer Tagesdosis von Trimethoprim/Sulfamethoxazol beim Menschen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Trimethoprim
Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäure-Antagonisten einzuordnen; In-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.
Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.

Sulfamethoxazol
Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potenzial durchgeführt.
Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint Spezies-spezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Reproduktionstoxizität
Bei Ratten sind in hohen Dosen (oberhalb von 180 mg/kg pro Tag) Fehlbildungen und embryoletale Effekte aufgetreten und es wurde eine Beeinträchtigung von Geburtsgewichten und Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Docusat-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Povidon K 25, Hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Cotrimoxazol AL
4 Jahre.
Cotrimoxazol AL forte
5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

Cotrimoxazol AL
Originalpackung mit 20 und 50 Tabletten

Cotrimoxazol AL forte
Originalpackung mit 10 und 20 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA ® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651-6004
info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

13156.01.00
13156.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Cotrimoxazol AL
Datum der Erteilung der Zulassung:
26. Juli 2000
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
19. Februar 2009

Cotrimoxazol AL forte
Datum der Erteilung der Zulassung:
28. Februar 1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
7. Dezember 2004

10. Stand der Information

Juli 2021

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig