2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 25 mg Doxepin (als Hydrochlorid).

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 50 mg Doxepin (als Hydrochlorid).

Doxepin-ratiopharm^® 100 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 100 mg Doxepin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg, 50 mg, 100 mg Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Doxepin-ratiopharm^® 50/100 mg Filmtabletten
Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Kreuzbruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

—Depressive Erkrankungen
—Angstsyndrome
—Leichte Entzugssyndrome bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit
—Unruhe, Angst oder Schlafstörungen im Zusammenhang mit depressiven Erkrankungen oder leichten Entzugssyndromen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Darreichungsform, Dosierung und Dauer der Anwendung sind abhängig von der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Erkrankung. Dabei gilt der Grundsatz, dass bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis zwar so klein wie möglich gehalten, anderenfalls aber der gesamte zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.
Die Einleitung der Therapie ist durch eine schrittweise Steigerung der Dosis und die Beendigung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen (Reduktion um die Hälfte pro Woche).

Dosierung
—Bei depressiven Erkrankungen und Angstsyndromen
Es wird empfohlen, die Therapie mit 50 mg Doxepin am Abend zu beginnen. Wenn erforderlich, kann die Dosis nach 3-4 Tagen auf 75 mg Doxepin und nach 7-8 Tagen auf 100-150 mg Doxepin pro Tag gesteigert werden.
Bei ambulanter Behandlung sollte eine Tagesdosis von 150 mg Doxepin nicht überschritten werden.
Ist eine schlafanstoßende Wirkung besonders erwünscht, kann ein größerer Teil der Tagesdosis oder die ganze Tagesdosis zur Nacht gegeben werden.
Unter stationären Bedingungen kann die Tagesdosis unter Beachtung der Vorsichtsmaßnahmen bis auf 300 mg Doxepin gesteigert werden. Für den oberen bzw. unteren Dosierungsbereich ist gegebenenfalls auf ein Präparat mit geeigneterem Wirkstoffgehalt umzustellen. Die mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zum Verschwinden der Symptomatik beträgt im Allgemeinen mindestens 4-6 Wochen. Anschließend sollte die Behandlung noch weitere 4-6 Monate fortgeführt werden, um einen Rückfall zu verhindern.

—Bei leichten Entzugssyndromen
Bei der Behandlung von Entzugserscheinungen ist in den ersten drei Tagen häufig die Gabe von 3-mal 50 mg Doxepin pro Tag notwendig. Danach kann eine langsame Dosisverringerung zur Beendigung der Behandlung vorgenommen werden.

—Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Da diese Patienten außerdem oft deutlich niedrigere Dosen benötigen und häufig schon bei der Hälfte der üblichen Tagesdosen einen zufriedenstellenden Behandlungseffekt zeigen, ist die Dosierung sorgfältig anzupassen.

—Kinder und Jugendliche
Kinder über 12 Jahre und Jugendliche, die nur im Ausnahmefall mit Doxepin behandelt werden sollten (siehe Abschnitt 4.4), benötigen aufgrund des geringeren Körpergewichts ebenfalls deutlich niedrigere Dosen. Kinder unter 12 Jahre dürfen nicht mit Doxepin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit vor oder nach den Mahlzeiten oder abends vor dem Schlafengehen einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Doxepin-ratiopharm^® darf nicht eingenommen werden
—bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Dibenzoxepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
—bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika und Psychopharmaka
—bei akuten Delirien
—bei unbehandeltem Engwinkelglaukom
—bei akutem Harnverhalt
—bei Prostatahyperplasie mit Restharnbildung
—bei paralytischem Ileus
—während der Stillzeit
—von Kindern unter 12 Jahren

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Doxepin-ratiopharm^® darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
—Prostatahyperplasie ohne Restharnbildung
—schweren Leberschäden
—Störungen des blutbildenden Systems
—hirnorganischem Psychosyndrom
—erhöhter Krampfbereitschaft
—Hypokaliämie
—Bradykardie
—angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere koronare Herzkrankheit, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien)

Kinder und Jugendliche
Doxepin sollte nicht zur Behandlung von Kindern über 12 Jahre und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können für Doxepin nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist Doxepin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Doxepin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo. Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Doxepin und anderen serotonergen Arzneimitteln, wie zum Beispiel Buprenorphin, kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Vor Beginn und während der Behandlung sind in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Blutdruck, EKG, Blutbild, Leberfunktion und gegebenenfalls des EEG vorzunehmen. Bei von der Norm abweichenden Werten darf eine Behandlung mit Doxepin nur unter engmaschigen Kontrollen durchgeführt werden.
Eine bestehende Hypokaliämie ist vor Behandlungsbeginn auszugleichen.
Bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdruckes auf jeden Fall vermieden werden muss, darf Doxepin nur unter sorgfältiger Kontrolle der hämodynamischen Parameter angewendet werden.
Ein plötzliches Beenden einer längerfristigen hochdosierten Behandlung mit Doxepin sollte vermieden werden, da hier mit Absetzerscheinungen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen gerechnet werden muss.
Doxepin kann die zerebrale Krampfschwelle erniedrigen, daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z. B. Entzugssyndrom nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) vermehrt zu Krampfanfällen kommen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Doxepin-ratiopharm® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), zu einer Hypokaliämie führen (z. B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Doxepin hemmen können (z. B. MAO-Hemmer) ist zu vermeiden.
MAO-Hemmer sollen mindestens 14 Tage vor Beginn der Therapie mit Doxepin abgesetzt werden. Andernfalls muss mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung, Delir, Koma, Hyperpyrexie, zerebralen Krampfanfällen und starken Blutdruckschwankungen gerechnet werden.
Serotonerge Arzneimittel wie zum Beispiel Buprenorphin können bei gleichzeitiger Anwendung mit Doxepin das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei therapieresistenten Depressionen ist im Einzelfall unter Beachtung aller notwendigen Vorsichtsmaßnahmen und unter langsamer Dosissteigerung eine zusätzliche Gabe von MAO-Hemmern bei vorbestehender Therapie mit Doxepin möglich.
Wirkungen und ggf. Nebenwirkungen folgender Arzneimittel können durch trizyklische Antidepressiva - zu denen auch Doxepin gehört - beeinflusst werden (siehe Tabelle).

Wirkungsverstärkung
andere Antidepressiva, Neuroleptika, Barbiturate, Tranquilizer, Analgetika, Narkotika, sedierende Antihistaminika, Antiepileptika, Alkohol	Wechselseitige Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung
Anticholinerg wirkende Substanzen, z. B. Antiparkin- sonmittel, tri- und tetrazyklische Antidepressiva	Wechselseitige Verstärkung der anticholinergen Wirkung
Cimetidin	Verstärkung der zentraldämpfenden und anticholinergen Wirkung
Sympathomimetika (z. B. auch Noradrenalin als vasokonstringierender Zusatz in Lokalanästhetika)	Verstärkung der sympathomimetischen Wirkung
Nitrate, Antihypertonika (z. B. Beta-Blocker)	Verstärkung der antihypertensiven Wirkung
Wirkungsabschwächung
Guanethidin, Reserpin, Clonidin	Abschwächung der antihypertensiven Wirkung; bei Clonidin u. U. Rebound-Hypertension

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Zu einer Anwendung von Doxepin während der Schwangerschaft liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daten von 118 während des ersten Schwangerschafts-Trimenons Doxepin-exponierten Neugeborenen deuten darauf hin, dass die Missbildungsrate möglicherweise erhöht ist. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxepin keine teratogenen Effekte. Nach Verabreichung von Antidepressiva in höheren Dosen oder über einen längeren Zeitraum vor der Geburt kann es bei Neugeborenen zu Entzugserscheinungen kommen.

Stillzeit
Die Einnahme von Doxepin während der Stillzeit ist kontraindiziert, da der Wirkstoff und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen und beim gestillten Säugling zu unerwünschten Wirkungen führen können.

Fertilität
In tierexperimentellen Studien mit Doxepin wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Daher darf Doxepin nur bei zwingender Notwendigkeit und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung abgewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zumindest während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktionsbereitschaft und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	≥ 1/10
Häufig	≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich	≥ 1/1.000, < 1/100
Selten	≥ 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Mit folgenden Nebenwirkungen ist besonders zu Beginn der Behandlung zu rechnen:
Mundtrockenheit, verstopfte oder trockene Nase, Müdigkeit, Benommenheit, Schwitzen, Schwindel, Hypotonie, orthostatische Dysregulation, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Tremor, Akkomodationsstörungen, Obstipation, Gewichtszunahme und meist passagere Anstiege der Leberenzymaktivitäten. Insbesondere bei älteren Patienten können diese Nebenwirkungen verstärkt auftreten (siehe Abschnitt 4.2).

Endokrine Erkrankungen
Häufig:	Libidoverlust, Ejakulationsstörungen beziehungsweise Impotenz
Gelegentlich:	Galaktorrhoe
Sehr selten:	Bei Männern Gynäkomastie, bei Frauen Regelblutungsanomalien und eine Vergrößerung der Mammae, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion
Nicht bekannt:	Hyperprolaktinämie
Nervensystem
Gelegentlich:	Parästhesien, Hitze- und Kälteempfindungen, Ohrensausen, vermehrtes Träumen
Nicht bekannt:	Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Tremor, Schlafstörungen, Schluckbeschwerden. Neurologische Effekte (z. B. Polyneuro- pathien und Krampfanfälle) sind als Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva beschrieben worden und daher für Doxepin nicht auszuschließen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Kollapszustände, Erregungsleitungsstörungen, Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz
Sehr selten:	Torsade de pointes
Nicht bekannt:	Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt:	Hypotonie, orthostatische Dysregulation
Erkrankungen der Atemwege
Nicht bekannt:	Verstopfte oder trockene Nase
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten:	Medikamentenabhängige (cholestatische) Hepatitis
Nicht bekannt:	Passagerer Anstieg der Leberenzymaktivitäten
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Häufig:	Miktionsstörungen
Gelegentlich:	Harnverhalt
Augenerkrankungen
Nicht bekannt:	Akkomodationsstörungen, Glaukomanfall, Sehstörungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Nicht bekannt:	Mundtrockenheit, Obstipation. Paralytischer Ileus ist als Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva beschrieben worden und daher für Doxepin nicht auszuschließen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:	Allergische Hautreaktionen und Pruritus
Sehr selten:	Haarausfall
Nicht bekannt:	Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
	In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder tricyclischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich:	Ödeme
Sehr selten:	Hämolytische Anämie, Leukozytopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Innere Unruhe. Bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Verwirrtheitszuständen und deliranten Syndromen.
Sehr selten:	Bei Patienten mit Abhängigkeitsanamnese ist Missbrauch beobachtet worden.
Nicht bekannt:	Suizidale Gedanken, suizidales Verhalten*. *Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Doxepin-ratiopharm® oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) Bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom ist die Provokation eines pharmakogenen Delirs zu bedenken.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Durstgefühl
Untersuchungen
Sehr selten:	Änderungen des Blutzuckerspiegels
Nicht bekannt:	Gewichtszunahme

Beim Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen, wie
—QT-Intervall-Verlängerung
—Torsade de pointes
—hämolytischer Anämie, Leukozytopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie
—manischer Verstimmung
—akut produktiven Symptomen bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen

ist die Therapie abzubrechen.

Hinweise:
Die Patienten sollten angehalten werden, bei grippeähnlichen Symptomen oder eitriger Angina, die mit Beschwerden wie hohem Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Entzündungen im Mund-, Nasen-, Rachen- sowie Genital- oder Analbereich einhergehen, sofort den Arzt aufzusuchen und keine Selbstmedikation mit Antipyretika, Analgetika und/oder Antibiotika durchzuführen.
Treten die o. g. Symptome während der Behandlung auf, ist eine Untersuchung des Blutbildes vorzunehmen, da eine Agranulozytose ausgeschlossen werden muss.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:
www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung
Doxepin zeichnet sich durch eine erhebliche akute Toxizität aus. Kinder bzw. Kleinkinder sind besonders gefährdet. Lebensbedrohende Symptome einer Intoxikation mit Doxepin betreffen das ZNS (Verwirrung, Erregungszustände bis zu Krampfanfällen, Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Atemstillstand) und das Herz-Kreislauf-System (Hypotonie, Tachykardie, EKG-Veränderungen wie PQ-, QT-Intervallverlängerung, Torsade de pointes, AV-Block II. oder III. Grades).

Therapie bei Überdosierung
So rasch wie möglich ist eine intensivmedizinische Behandlung einzuleiten. Innerhalb von 1-2 Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung aussichtsreich sein, gefolgt von der wiederholten Gabe von Aktivkohle. Die weitere Therapie erfolgt symptomatisch. Zum Einsatz kommen Volumensubstitution, Antikonvulsiva und ggf. Antiarrhythmika, bei kardialen Komplikationen u. U. Natriumhydrogencarbonat bzw. -lactat.
Bei schweren Vergiftungen (Bewusstlosigkeit, Herzrhythmusstörungen) bzw. Auftreten eines anticholinergen Syndroms steht zur Anwendung unter intensivmedizinischen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Physostigminsalicylat zur Verfügung.
Aufgrund des großen Verteilungsvolumens und der relativ starken Plasma-Eiweiß-Bindung dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Doxepin-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer
ATC-Code: N06AA12

Als Dibenzoxepin gehört Doxepin zu den trizyklischen Antidepressiva und besitzt ausgeprägte sedierende sowie angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkungen. Als Wirkungsmechanismus für den zentralen Effekt wird eine Beeinflussung der Funktion von Neurotransmittersystemen im ZNS angenommen.

Wirkmechanismus
Doxepin hemmt den aktiven Rücktransport der biogenen Amine Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Speicher der Nervenzellen im ZNS. Dadurch wird die Konzentration dieser biogenen Amine am Rezeptor erhöht.
Es wirkt auch antihistaminerg durch Blockade der H₁-Rezeptoren und der H₂-Rezeptoren. In verschiedenen Versuchsanordnungen wurde durch Doxepin die Magensaftsekretion und Ulcus-Entstehung unter Stress-Belastung gehemmt. Es scheint vor allem ein im ZNS lokalisierter Mechanismus beteiligt zu sein. H₁-Antagonismus (Sedierung), H₂-Antagonismus (Hemmung der Magensäuresekretion) und peripher anticholinerge Wirkung (Magenmotilität) können evtl. unterstützend mitwirken.
Doxepin zeigt sowohl zentral als auch peripher eine schwach anticholinerge und spasmolytische Wirkung. Wie andere trizyklische Antidepressiva hemmt es in hohen Dosen die Erregungsleitung im Herzen und senkt den Gefäßwiderstand geringgradig.
Folgende Wirkungen von Doxepin wurden außerdem tierexperimentell nachgewiesen:
Die Verstärkung der Wirkung von Analgetika, die Verhinderung einer Entwicklung von Toleranz gegenüber Opiaten und die Unterdrückung von Entzugserscheinungen bei Morphinabhängigkeit.
Doxepin ist in verhaltens-pharmakologischen und biochemisch-pharmakologischen Experimenten, die derzeit als Modelle für antidepressive Substanzen benutzt werden, wirksam.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Doxepin wird nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert.

Verteilung
Doxepin und Desmethyldoxepin werden zu ca. 80 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Doxepin beträgt ca. 22 (9-33) l/kg.

Biotransformation
Doxepin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Der Prozentsatz von Doxepin der beim ersten Durchgang durch die Leber verstoffwechselt wird, liegt bei etwa 70 % (55-85 %), die Bioverfügbarkeit bei ca. 27 %. Der Abbau erfolgt über eine Demethylierung, N-Oxidation, Hydroxylierung und Glukuronidierung (Desmethyldoxepin, Doxepin-N-oxid, Hydroxydoxepin, Hydroxydoxepin-Glucuronid).
Die nach therapeutischen Dosen im Serum gemessenen Doxepin-Spitzenkonzentrationen weisen große interindividuelle Schwankungsbreiten auf. Die Konzentrationen von Doxepin mit noch aktiven Metaboliten Desmethyldoxepin (DMD) zusammen bestimmen die Wirkung.
Nach einmaliger Einnahme von 75 mg betragen t_max 2,9 h (2-4 h) und C_max 26,1 ng/ml (9,0-45,8 ng/ml). Der Hauptmetabolit Desmethyldoxepin erreicht nach 6 h (2-10 h) eine C_max von 9,7 ng/ml (4,8-14,5 ng/ml). Nach i.v.-Infusion von 25 mg Doxepin über 1,5 Stunden lag die maximale Plasmakonzentration bei 39 ng/ml.

Elimination
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit für Doxepin beträgt nach oraler Gabe 16,8 h (8,2-24,5 h) und für DMD 51,3 h (33,2-80,7). Die Plasma-Clearance beträgt 0,93 l/h/kg.
Die relativ langen Halbwertszeiten von Doxepin und Desmethyldoxepin ermöglichen therapeutisch ausreichend hohe Plasmaspiegel bei 1-mal täglicher oraler Doxepingabe.
Steady-state-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Wochen erreicht.
Die Ausscheidung von unverändertem Doxepin über die Nieren ist gering (ca. 0,1 %; renale Clearance: 10-20 ml/min). Für Desmethyldoxepin beträgt die renale Ausscheidung 0,4 %, die renale Clearance 64 ml/min.
Doxepin passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien mit wiederholter Gabe von Doxepin wurden Phospholipideinlagerungen in verschiedenen Organen beobachtet, wie sie auch von anderen amphiphilen Substanzen mit Kation-Eigenschaften (z. B. Amiodaron, Imipramin) bekannt sind. Die Relevanz dieses Befundes für die Anwendung am Menschen ist unklar. Nach hohen Dosierungen traten Fetteinlagerungen in den Leberzellen auf.
Doxepin wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.
Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratten und Kaninchen gaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Doxepin. Dosierungen oberhalb von 5 mg/kg/Tag beeinträchtigten die Fertilität bei Ratten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Cellulosepulver, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K25, Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.), Hypromellose, Hyprolose, Macrogol 6000, Titandioxid.

Doxepin-ratiopharm^® 50/100 mg Filmtabletten
Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Cellulosepulver, Hypromellose, Hyprolose, Copovidon, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Titandioxid (E 171), Macrogol.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung: 3 Jahre
Tablettenbehältnis aus HDPE: 3 Jahre

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg/100 mg Filmtabletten
5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
- PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung: Nicht über 30 °C lagern.
- Tablettenbehältnis aus HDPE: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
- PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung: Nicht über 25 °C lagern.
- Tablettenbehältnis aus HDPE: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Doxepin-ratiopharm^® 100 mg Filmtabletten
Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung:
Doxepin-ratiopharm^® 25 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten
Packungen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten

Tablettenbehältnis aus HDPE:
Doxepin-ratiopharm^® 25 mg/50 mg Filmtabletten
Packungen* mit 100 Filmtabletten

*Diese Packungen sind nicht zur Abgabe an Ärzte oder Patienten bestimmt. Die Haltbarkeit und Stabilität dieser Fertigarzneimittel sind nur im zugelassenen Originalbehältnis geprüft.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
46418.03.00

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
46418.00.00

Doxepin-ratiopharm^® 100 mg Filmtabletten
45789.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2003
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 3. August 2009

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Juli 2008

Doxepin-ratiopharm^® 100 mg Filmtabletten
Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Mai 1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Februar 2008

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

ZUSÄTZLICHE ANGABEN ZUR BIOVERFÜGBARKEIT

Für Doxepin-ratiopharm® 10 mg Filmtabletten wurde keine aktuelle Bioverfügbarkeitsuntersuchung durchgeführt. Nachfolgend wird die Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Doxepin-ratiopharm^® 25 mg dokumentiert. Es darf hier gemäß CPMP-Guideline „Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz“ auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
—lineare Pharmakokinetik
—gleiche qualitative Zusammensetzung
—gleiches Verhältnis zwischen wirksamem Bestandteil und Hilfsstoffen
—gleicher Hersteller beider Arzneimittel
—Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel
—gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen

Eine im Jahr 1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 30 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Doxepin nach Einmalgabe von 3 Filmtabletten Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten bzw. Referenzpräparat:







Abb. 2: Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von N-Desmethyldoxepin nach Einmalgabe von 3 Filmtabletten Doxepin-ratiopharm® 25 mg Filmtabletten bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit des Testpräparates im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt für Doxepin 97,72 % und für N-Desmethyldoxepin 102,16 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und t_max dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.

Für Doxepin-ratiopharm® 100 mg wurde keine aktuelle Bioverfügbarkeitsuntersuchung durchgeführt. Nachfolgend wird die Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Doxepin-ratiopharm^® 50 mg dokumentiert.
Es darf hier gemäß CPMP-Guideline „Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz“ auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
—lineare Pharmakokinetik
—gleiche qualitative Zusammensetzung
—gleiches Verhältnis zwischen wirksamem Bestandteil und Hilfsstoffen
—gleicher Hersteller beider Arzneimittel
—Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel
—gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Doxepin nach Einmalgabe von 1 Filmtablette Doxepin-ratiopharm® 50 mg bzw. Referenzpräparat:

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer
ATC-Code: N06AA12

Als Dibenzoxepin gehört Doxepin zu den trizyklischen Antidepressiva und besitzt ausgeprägte sedierende sowie angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkungen. Als Wirkungsmechanismus für den zentralen Effekt wird eine Beeinflussung der Funktion von Neurotransmittersystemen im ZNS angenommen.

Wirkmechanismus
Doxepin hemmt den aktiven Rücktransport der biogenen Amine Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Speicher der Nervenzellen im ZNS. Dadurch wird die Konzentration dieser biogenen Amine am Rezeptor erhöht.
Es wirkt auch antihistaminerg durch Blockade der H₁-Rezeptoren und der H₂-Rezeptoren. In verschiedenen Versuchsanordnungen wurde durch Doxepin die Magensaftsekretion und Ulcus-Entstehung unter Stress-Belastung gehemmt. Es scheint vor allem ein im ZNS lokalisierter Mechanismus beteiligt zu sein. H₁-Antagonismus (Sedierung), H₂-Antagonismus (Hemmung der Magensäuresekretion) und peripher anticholinerge Wirkung (Magenmotilität) können evtl. unterstützend mitwirken.
Doxepin zeigt sowohl zentral als auch peripher eine schwach anticholinerge und spasmolytische Wirkung. Wie andere trizyklische Antidepressiva hemmt es in hohen Dosen die Erregungsleitung im Herzen und senkt den Gefäßwiderstand geringgradig.
Folgende Wirkungen von Doxepin wurden außerdem tierexperimentell nachgewiesen:
Die Verstärkung der Wirkung von Analgetika, die Verhinderung einer Entwicklung von Toleranz gegenüber Opiaten und die Unterdrückung von Entzugserscheinungen bei Morphinabhängigkeit.
Doxepin ist in verhaltens-pharmakologischen und biochemisch-pharmakologischen Experimenten, die derzeit als Modelle für antidepressive Substanzen benutzt werden, wirksam.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Doxepin wird nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert.

Verteilung
Doxepin und Desmethyldoxepin werden zu ca. 80 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Doxepin beträgt ca. 22 (9-33) l/kg.

Biotransformation
Doxepin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Der Prozentsatz von Doxepin der beim ersten Durchgang durch die Leber verstoffwechselt wird, liegt bei etwa 70 % (55-85 %), die Bioverfügbarkeit bei ca. 27 %. Der Abbau erfolgt über eine Demethylierung, N-Oxidation, Hydroxylierung und Glukuronidierung (Desmethyldoxepin, Doxepin-N-oxid, Hydroxydoxepin, Hydroxydoxepin-Glucuronid).
Die nach therapeutischen Dosen im Serum gemessenen Doxepin-Spitzenkonzentrationen weisen große interindividuelle Schwankungsbreiten auf. Die Konzentrationen von Doxepin mit noch aktiven Metaboliten Desmethyldoxepin (DMD) zusammen bestimmen die Wirkung.
Nach einmaliger Einnahme von 75 mg betragen t_max 2,9 h (2-4 h) und C_max 26,1 ng/ml (9,0-45,8 ng/ml). Der Hauptmetabolit Desmethyldoxepin erreicht nach 6 h (2-10 h) eine C_max von 9,7 ng/ml (4,8-14,5 ng/ml). Nach i.v.-Infusion von 25 mg Doxepin über 1,5 Stunden lag die maximale Plasmakonzentration bei 39 ng/ml.

Elimination
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit für Doxepin beträgt nach oraler Gabe 16,8 h (8,2-24,5 h) und für DMD 51,3 h (33,2-80,7). Die Plasma-Clearance beträgt 0,93 l/h/kg.
Die relativ langen Halbwertszeiten von Doxepin und Desmethyldoxepin ermöglichen therapeutisch ausreichend hohe Plasmaspiegel bei 1-mal täglicher oraler Doxepingabe.
Steady-state-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Wochen erreicht.
Die Ausscheidung von unverändertem Doxepin über die Nieren ist gering (ca. 0,1 %; renale Clearance: 10-20 ml/min). Für Desmethyldoxepin beträgt die renale Ausscheidung 0,4 %, die renale Clearance 64 ml/min.
Doxepin passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien mit wiederholter Gabe von Doxepin wurden Phospholipideinlagerungen in verschiedenen Organen beobachtet, wie sie auch von anderen amphiphilen Substanzen mit Kation-Eigenschaften (z. B. Amiodaron, Imipramin) bekannt sind. Die Relevanz dieses Befundes für die Anwendung am Menschen ist unklar. Nach hohen Dosierungen traten Fetteinlagerungen in den Leberzellen auf.
Doxepin wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.
Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratten und Kaninchen gaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Doxepin. Dosierungen oberhalb von 5 mg/kg/Tag beeinträchtigten die Fertilität bei Ratten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Cellulosepulver, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K25, Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.), Hypromellose, Hyprolose, Macrogol 6000, Titandioxid.

Doxepin-ratiopharm^® 50/100 mg Filmtabletten
Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Cellulosepulver, Hypromellose, Hyprolose, Copovidon, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Titandioxid (E 171), Macrogol.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung: 3 Jahre
Tablettenbehältnis aus HDPE: 3 Jahre

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg/100 mg Filmtabletten
5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
- PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung: Nicht über 30 °C lagern.
- Tablettenbehältnis aus HDPE: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
- PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung: Nicht über 25 °C lagern.
- Tablettenbehältnis aus HDPE: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Doxepin-ratiopharm^® 100 mg Filmtabletten
Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung:
Doxepin-ratiopharm^® 25 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten
Packungen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten

Tablettenbehältnis aus HDPE:
Doxepin-ratiopharm^® 25 mg/50 mg Filmtabletten
Packungen* mit 100 Filmtabletten

*Diese Packungen sind nicht zur Abgabe an Ärzte oder Patienten bestimmt. Die Haltbarkeit und Stabilität dieser Fertigarzneimittel sind nur im zugelassenen Originalbehältnis geprüft.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
46418.03.00

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
46418.00.00

Doxepin-ratiopharm^® 100 mg Filmtabletten
45789.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2003
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 3. August 2009

Doxepin-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Juli 2008

Doxepin-ratiopharm^® 100 mg Filmtabletten
Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Mai 1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Februar 2008

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

ZUSÄTZLICHE ANGABEN ZUR BIOVERFÜGBARKEIT

Für Doxepin-ratiopharm® 10 mg Filmtabletten wurde keine aktuelle Bioverfügbarkeitsuntersuchung durchgeführt. Nachfolgend wird die Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Doxepin-ratiopharm^® 25 mg dokumentiert. Es darf hier gemäß CPMP-Guideline „Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz“ auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
—lineare Pharmakokinetik
—gleiche qualitative Zusammensetzung
—gleiches Verhältnis zwischen wirksamem Bestandteil und Hilfsstoffen
—gleicher Hersteller beider Arzneimittel
—Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel
—gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen

Eine im Jahr 1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 30 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Doxepin nach Einmalgabe von 3 Filmtabletten Doxepin-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten bzw. Referenzpräparat:







Abb. 2: Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von N-Desmethyldoxepin nach Einmalgabe von 3 Filmtabletten Doxepin-ratiopharm® 25 mg Filmtabletten bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit des Testpräparates im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt für Doxepin 97,72 % und für N-Desmethyldoxepin 102,16 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und t_max dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.

Für Doxepin-ratiopharm® 100 mg wurde keine aktuelle Bioverfügbarkeitsuntersuchung durchgeführt. Nachfolgend wird die Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Doxepin-ratiopharm^® 50 mg dokumentiert.
Es darf hier gemäß CPMP-Guideline „Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz“ auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
—lineare Pharmakokinetik
—gleiche qualitative Zusammensetzung
—gleiches Verhältnis zwischen wirksamem Bestandteil und Hilfsstoffen
—gleicher Hersteller beider Arzneimittel
—Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel
—gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Doxepin nach Einmalgabe von 1 Filmtablette Doxepin-ratiopharm® 50 mg bzw. Referenzpräparat: