5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System; Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen,
ATC-Code: C09DX04
Wirkmechanismus
Bei Sacubitril/Valsartan handelt es sich um einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, dessen Wirkmechanismus auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase; NEP) durch LBQ657, dem aktiven Metaboliten des Prodrugs Sacubitril, und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors durch Valsartan beruht. Die sich ergänzenden kardiovaskulären Vorteile von Sacubitril/ Valsartan bei Herzinsuffizienzpatienten werden folgenden beiden Wirkmechanismen zugeschrieben: Anreicherung von Peptiden, die durch Neprilysin abgebaut werden, z. B. natriuretische Peptide (NP), aufgrund der Wirkung von LBQ657 und der gleichzeitigen Hemmung der Wirkungen von Angiotensin II durch Valsartan. NP üben ihre Wirkungen durch Aktivierung von membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren aus, was zu erhöhten Konzentrationen des Second Messengers cyclisches Guanosin-Monophosphat (cGMP) führt. Dadurch können Vasodilatation, Natriurese und Diurese gefördert, die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Blutfluss erhöht, die Freisetzung von Renin und Aldosteron gehemmt, die Aktivität des Sympathikus vermindert werden, und es können sich antihypertrophe und antifibrotische Effekte zeigen.
Valsartan unterbindet die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt außerdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung. Dies verhindert eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine Vasokonstriktion, Natrium- und Flüssigkeitsretention in den Nieren, Aktivierung von Zellwachstum und -prolife-ration sowie später einen maladaptiven kardiovaskulären Umbau zur Folge haben würde.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Sacubitril/Valsartan nach Gabe von Einzelund Mehrfachdosen wurden an gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht und stimmen mit einer gleichzeitigen Neprilysin-Hemmung und RAAS-Blockade überein. In einer 7-tägigen Valsartan-kontrollierten Studie an Patienten mit verminderter Ejektionsfraktion (HFrEF) führte die Anwendung von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Valsartan zu einer anfänglichen Erhöhung der Natriurese, erhöhten cGMP-Werten im Urin und verminderten Plasmaspiegeln des midregionalen proatrialen natriuretischen Peptids (MR-pro-ANP) und des amino-terminalen Prohormon B-Typ natriuretischen Peptids (NT-proBNP). In einer 21-tägigen Studie an Herzinsuffizienzpatienten mit verminderter Ejektionsfraktion führte Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu den Ausgangswerten (Baseline) zu einer signifikanten Erhöhung von ANP und cGMP im Urin sowie cGMP im Plasma und zu einer Abnahme von NT-proBNP, Aldosteron und Endothelin-1 im Plasma. Auch eine Blockade des AT1-Rezeptors wurde durch erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und Plasma-Renin-Konzentrationen nachgewiesen. In der Studie PARADIGM-HF führte Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril zu einer Abnahme von NT-proBNP im Plasma und zu einer Erhöhung von BNP im Plasma und cGMP im Urin. In der PANORAMA-HF-Studie wurde in den Wochen 4 und 12, im Vergleich zu den Ausgangswerten (Baseline), eine Reduktion des NT-proBNPs bei Sacubitril/Valsartan (40,2 % und 49,8 %) und bei Enalapril (18,0 % und 44,9 %) beobachtet. Die NT-proBNP-Werte sanken während der Studiendauer kontinuierlich, mit einer Abnahme von 65,1 % bei Sacubitril/Valsartan und 61,6 % bei Enalapril in Woche 52 im Vergleich zu den Ausgangswerten (Baseline). BNP ist bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden, kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz, da BNP ein Neprilysinsubstrat ist (siehe Abschnitt 4.4). NT-proBNP ist kein Neprilysinsubstrat und daher ein besser geeigneter Biomarker.
In einer umfassenden klinischen QTc-Studie an gesunden männlichen Probanden hatten Einzeldosen von Sacubitril/Valsartan 194 mg Sacubitril/206 mg Valsartan und 583 mg Sacubitril/617 mg Valsartan keine Auswirkung auf die kardiale Repolarisation.
Neprilysin ist eines von mehreren Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem Gehirn und Liquor beteiligt sind. Die Anwendung von Sacubitril/Valsartan 194 mg Sacubitril/206 mg Valsartan einmal täglich über zwei Wochen bei gesunden Probanden ging im Vergleich zu Placebo mit einer Erhöhung von Aβ1-38 im Liquor einher; die Liquorkonzentrationen von Aβ1-40 und 1-42 blieben unverändert. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In einigen Publikationen werden die 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg und 97 mg/103 mg Stärken jeweils als 50, 100 und 200 mg bezeichnet.
PARADIGM-HF
Bei PARADIGM-HF, der pivotalen Phase-3-Studie, handelte es sich um eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Studie mit 8 442 Patienten zum Vergleich von Sacubitril/Valsartan und Enalapril, die beide erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II – IV) und reduzierter Ejektionsfraktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤ 40 %, später auf ≤ 35 % abgeändert) zusätzlich zu einer anderen Therapie gegen Herzinsuffizienz gegeben wurden. Der primäre Endpunkt setzte sich aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zusammen. Patienten mit einem SBP < 100 mmHg, schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und schwerer Leberinsuffizienz wurden während des Screenings ausgeschlossen und daher nicht prospektiv untersucht.
Vor der Studienteilnahme wurden die Patienten erfolgreich mit Standardtherapeutika, wie ACE-Hemmer/ARB (> 99 %), Betablocker (94 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (58 %) und Diuretika (82 %), behandelt. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate und die Patienten wurden bis zu 4,3 Jahre lang behandelt.
Die Patienten mussten ihre bestehende Therapie mit einem ACE-Hemmer oder ARB absetzen und eine sequenzielle einfachblinde Einlaufphase durchlaufen, in der sie eine Behandlung mit 10 mg Enalapril zweimal täglich erhielten, gefolgt von einer einfach verblindeten Behandlung mit 100 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich und einer Dosiserhöhung auf 200 mg zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.8 zu Abbrüchen während dieser Phase). Die Patienten wurden dann für die doppelblinde Studienphase randomisiert, in der sie zweimal täglich entweder 200 mg Sacubitril/ Valsartan oder 10 mg Enalapril erhielten (Sacubitril/Valsartan [n = 4 209]; Enalapril [n = 4 233]).
Das Durchschnittsalter der untersuchten Population betrug 64 Jahre, und 19 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 70 % der Patienten eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II, 24 % eine Herzinsuffizienz der Klasse III, und 0,7 % der Klasse IV auf. Die durchschnittliche LVEF lag bei 29 % und 963 (11,4 %) der Patienten hatten eine Baseline-LVEF > 35 % und ≤ 40 %.
In der Sacubitril/Valsartan-Gruppe behielten 76 % der Patienten die Zieldosis von 200 mg zweimal täglich bis zum Studienende bei (durchschnittliche Tagesdosis von 375 mg). In der Enalapril-Gruppe erhielten bei Studienende noch 75 % der Patienten die Zieldosis von 10 mg zweimal täglich (durchschnittliche Tagesdosis von 18,9 mg).
Sacubitril/Valsartan war Enalapril überlegen durch Reduzierung des Risikos für kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz auf 21,8 % im Vergleich zu 26,5 % bei mit Enalapril behandelten Patienten. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,7 % für den kombinierten Endpunkt kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, 3,1 % für kardiovaskulären Tod alleine und 2,8 % für Ersthospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz alleine. Die relative Risikoreduktion betrug 20 % im Vergleich zu Enalapril (siehe Tabelle 3). Diese Wirkung wurde frühzeitig beobachtet und hielt über die Dauer der Studie an (siehe Abbildung 1). Beide Komponenten trugen zur Risikoreduktion bei. Bei 45 % der kardiovaskulären Todesfälle handelte es sich um einen plötzlichen Herztod. Die Rate plötzlicher Herztode war bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Enalapril behandelten Patienten um 20 % vermindert (Hazard Ratio [HR] 0,80, p = 0,0082). Für 26 % der kardiovaskulären Todesfälle war ein Pumpversagen verantwortlich, welches bei den mit Sacubitril/Valsartan behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die Enalapril erhielten, um 21 % vermindert war (HR 0,79, p = 0,0338).
Die Risikoreduktion wurde übereinstimmend über die folgenden Subgruppen hinweg beobachtet: Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, geographische Region, NYHA-Klasse (II/III), Ejektionsfraktion, Nierenfunktion, Diabetes oder Hypertonie in der Anamnese, frühere Therapie gegen Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern.
Im Vergleich zu Enalapril verbesserte Sacubitril/Valsartan die Überlebensrate mit einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität von 2,8 % (Sacubitril/Valsartan 17 %, Enalapril 19,8 %). Die relative Risikoreduktion betrug 16 % verglichen mit Enalapril (siehe Tabelle 3).
TITRATION
Bei TITRATION handelt sich um eine 12-wöchige Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie an 538 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II – IV) und systolischer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 35 %), die zuvor noch keine ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie erhalten hatten oder vor Studienaufnahme unterschiedliche Dosen von ACE-Hemmern oder ARB erhalten hatten. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 50 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich und die Dosis wurde im Rahmen eines 3- oder 6-wöchigen Behandlungsschemas auf 100 mg zweimal täglich und schließlich bis zur Zieldosis von 200 mg zweimal täglich erhöht.
Erfolgte die schrittweise Dosiserhöhung über 6 Wochen, konnten mehr Patienten, die zuvor noch nicht mit einem ACE-Hemmer oder ARB behandelt worden waren oder eine niedrigdosierte Therapie erhielten (< 10 mg Enalapril/Tag entsprechend), die Zieldosis von 200 mg Sacubitril/Valsartan erreichen und beibehalten (84,8 %) als bei einer Dosiserhöhung über 3 Wochen (73,6 %). Insgesamt erreichten 76 % der Patienten die Zieldosis von 200 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich und behielten diese ohne Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion über 12 Wochen bei.
Kinder und Jugendliche
PANORAMA-HF
Bei der PANORAMA-HF handelte es sich um eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie an 375 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren mit Herzinsuffizienz aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVEF ≤ 45 % oder Verkürzungsfraktion ≤ 22,5 %) zum Vergleich von Sacubitril/Valsartan und Enalapril. Die primäre Zielsetzung bestand darin, festzustellen, ob auf Grundlage eines sogenannten „Global Rank“-Endpunkts Sacubitril/Valsartan Enalapril bei pädiatrischen HI-Patienten über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen überlegen war. Der primäre „Global Rank“-Endpunkt wurde durch eine Rangfolgebildung von Patienten (schlechtestes bis bestes Ergebnis) auf Grundlage klinischer Ereignisse wie Tod, Einleitung mechanischer lebenserhaltender Maßnahmen, Aufnahme in die Liste für eine dringende Herztransplantation, Verschlechterung der HI, Messungen der funktionellen Kapazität (NYHA/ROSS-Werte) und von Patienten berichtete Herzinsuffizienz-Symptome (Patient Global Impression Scale [PGIS]) ermittelt. Patienten mit einem systemischen rechten Ventrikel, einem einzigen Ventrikel und Patienten mit restriktiver oder hypertrophischer Kardiomyopathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Sacubitril/Valsartan belief sich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr auf 2,3 mg/kg zweimal täglich und auf 3,1 mg/kg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis < 18 Jahren, mit einer Maximaldosis von 200 mg zweimal täglich. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Enalapril belief sich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr auf 0,15 mg/kg zweimal täglich und auf 0,2 mg/kg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis < 18 Jahren, mit einer Maximaldosis von 10 mg zweimal täglich.
In die Studie wurden 9 Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr eingeschlossen, 61 Patienten waren zwischen 1 Jahr und < 2 Jahren alt, 85 Patienten zwischen 2 und < 6 Jahren und 220 Patienten zwischen 6 und < 18 Jahren. Zu Beginn der Studie (Baseline) wurden 15,7 % der Patienten als NYHA/ROSS-Klasse I, 69,3 % als Klasse II, 14,4 % als Klasse III und 0,5 % als Klasse IV eingestuft. Die mittlere LVEF belief sich auf 32 %. Die häufigsten Ursachen für eine Herzinsuffizienz standen im Zusammenhang mit einer Kardiomyopathie (63,5 %). Vor der Studienteilnahme wurden die Patienten in der Regel mit ACE-Hemmern/ARBs (93 %), Betablockern (70 %), Aldosteron-Antagonisten (70 %) und Diuretika (84 %) behandelt.
Das „Mann-Whitney-Odds“ für den primären „Global Rank“-Endpunkt lag bei 0,907 (95 %-KI 0,72; 1,14) und damit numerisch zugunsten von Sacubitril/Valsartan (siehe Tabelle 4). Sacubitril/Valsartan und Enalapril zeigten vergleichbare klinisch relevante Verbesserungen bei den sekundären Endpunkten NYHA/ROSS-Klasse und PGIS-Score-Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert (Baseline). In Woche 52 zeigten sich bei Patienten unter Sacubitril/Valsartan bzw. Enalapril im Vergleich zum Ausgangswert (Baseline) folgende Veränderungen der NYHA/ROSS-Funktionsklassen: Verbessert bei 37,7 % bzw. 34,0 %; unverändert bei 50,6 % bzw. 56,6 %; verschlechtert bei 11,7 % bzw. 9,4 %. Ähnlich waren die Veränderungen des PGIS-Scores gegenüber dem Ausgangswert (Baseline): Verbessert bei 35,5 % bzw. 34,8 %; unverändert bei 48,0 % bzw. 47,5 %; verschlechtert bei 16,5 % bzw. 17,7 % der Patienten unter Sacubitril/Valsartan bzw. Enalapril. NT-proBNP wurde in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert (Baseline) erheblich gesenkt. Die Größenordnung der NT-proBNP-Senkung mit Entresto war vergleichbar mit der bei erwachsenen Herzinsuffizienzpatienten in der PARADIGM-HF. Da Sacubitril/Valsartan in der PARADIGM-HF die Ergebnisse verbesserte und NT-proBNP senkte, wurde die in der PANORAMA-HF beobachtete Senkung von NT-proBNP in Verbindung mit der symptomatischen und funktionellen Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) als angemessene Grundlage für die Ableitung eines klinischen Nutzens bei pädiatrischen Herzinsuffizienzpatienten angesehen. Es gab zu wenige Patienten im Alter von unter 1 Jahr, um die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan in dieser Altersgruppe zu bewerten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Das Valsartan, das in Sacubitril/Valsartan enthalten ist, ist leichter bioverfügbar als das Valsartan in anderen auf dem Markt erhältlichen Tablettenformulierungen; 26 mg, 51 mg bzw. 103 mg Valsartan in Sacubitril/Valsartan entsprechen jeweils 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Valsartan in anderen auf dem Markt erhältlichen Tablettenformulierungen.
Erwachsene
Resorption
Nach oraler Gabe dissoziiert Sacubitril/Valsartan in Valsartan und das Prodrug Sacubitril. Sacubitril wird weiter zu dem aktiven Metaboliten LBQ657 metabolisiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden für Sacubitril nach 1 Stunde, für LBQ657 nach 2 Stunden und für Valsartan nach 2 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartan beträgt schätzungsweise mehr als 60 % bzw. 23 %.
Nach zweimal täglicher Gabe von Sacubitril/Valsartan werden innerhalb von drei Tagen die Steady-State-Konzentrationen von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan erreicht. Im Steady State kommt es zu keiner bedeutsamen Akkumulation von Sacubitril und Valsartan, hingegen zu einer 1,6-fachen Akkumulation von LBQ657. Die Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemischen Expositionen gegenüber Sacubitril, LBQ657 und Valsartan. Sacubitril/Valsartan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Verteilung
Sacubitril, LBQ657 und Valsartan sind stark an Plasmaproteine gebunden (94 – 97 %). Ausgehend von einem Vergleich der Expositionen von Plasma und Liquor überquert LBQ657 in begrenztem Maße die Blut-Hirn-Schranke (0,28 %). Das durchschnittliche apparente Verteilungsvolumen von Valsartan und Sacubitril beträgt 75 bzw. 103 Liter.
Biotransformation
Sacubitril wird schnell durch die Carboxylesterasen 1b und 1c zu LBQ657 umgewandelt; LBQ657 wird nur in einem unbedeutsamen Ausmaß weiter metabolisiert. Valsartan wird minimal metabolisiert, da nur etwa 20 % der Dosis in Form von Metaboliten wiedergefunden werden. Im Plasma wurde ein Hydroxylmetabolit von Valsartan in geringen Konzentrationen (< 10 %) nachgewiesen.
Da Sacubitril und Valsartan nur minimal über CYP450-Enzyme metabolisiert werden, hat eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die CYP450-Enzyme beeinflussen, voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.
In-vitro-Metabolisierungsstudien deuten auf ein geringes Potenzial für CYP450-bedingte Arzneimittelwechselwirkungen hin, da Sacubitril/Valsartan nur in begrenztem Maße durch CYP450-Enzyme metabolisiert wird. Sacubitril/Valsartan führt nicht zu einer Induktion oder Hemmung von CYP450-Enzymen.
Elimination
Nach oraler Gabe werden 52 – 68 % von Sacubitril (primär als LBQ657) und annähernd 13 % von Valsartan und seinen Metaboliten über den Urin ausgeschieden; über die Fäzes werden 37 – 48 % von Sacubitril (primär als LBQ657) und 86 % von Valsartan und seinen Metaboliten ausgeschieden.
Sacubitril, LBQ657 und Valsartan werden aus dem Plasma mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit (T1⁄2) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden entfernt.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist im untersuchten Dosisbereich von Sacubitril/Valsartan von 24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan bis 97 mg Sacubitril/103 mg Valsartan annähernd linear.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Personen
Im Vergleich zu jüngeren Menschen ist die Exposition gegenüber LBQ657 und Valsartan bei Personen über 65 Jahren um 42 % bzw. 30 % erhöht.
Nierenfunktionsstörung
Für LBQ657 wurde bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition beobachtet. Die Exposition von LBQ657 bei Patienten mit mittelschwerer (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) und schwerer Niereninsuffizienz (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) war 1,4-fach und 2,2-fach höher als bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), der größten eingeschlossenen Patientengruppe in PARADIGM-HF. Die Valsartan-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz war mit der bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz vergleichbar. An dialysepflichtigen Patienten wurden keine Studien durchgeführt. LBQ657 und Valsartan sind jedoch stark an Plasmaproteine gebunden und eine wirksame Entfernung durch Dialyse ist daher unwahrscheinlich.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nahmen im Vergleich zu gesunden Probanden die Expositionen gegenüber Sacubitril um das 1,5und 3,4-Fache, gegenüber LBQ657 um das 1,5- und 1,9-Fache und gegenüber Valsartan um das 1,2- und 2,1-Fache zu. Jedoch erhöhten sich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung die Expositionen an freier Konzentration von LBQ657 jeweils um das 1,47- und 3,08-Fache sowie die Expositionen an freier Konzentration von Valsartan jeweils um das 1,09- und 2,2-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden. Sacubitril/Valsartan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase untersucht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Einfluss des Geschlechts
Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan (Sacubitril, LBQ657 und Valsartan) ist bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan wurde bei pädiatrischen Herzinsuffizienzpatienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und von 1 Jahr bis < 18 Jahren untersucht und festgestellt, dass das pharmakokinetische Profil von Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen Patienten ähnlich ist wie bei erwachsenen Patienten.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien (inklusive Studien mit Sacubitril- und Valsartan-Komponenten und/oder Sacubitril/Valsartan) zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Fertilität, Reproduktion und Entwicklung
Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan während der Organogenese führte zu einer Erhöhung der embryofötalen Letalität bei Ratten in Dosierungen von ≥ 49 mg Sacubitril/51 mg Valsartan/kg/Tag (≤ 0,72-Faches der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf Grundlage der AUC) und bei Kaninchen in Dosierungen von ≥ 4,9 mg Sacubitril/5,1 mg Valsartan/kg/Tag (2-Faches bzw. 0,03-Faches der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf Grundlage der AUC von Valsartan bzw. LBQ657). Es gilt als teratogen aufgrund einer geringen Inzidenz von fötalem Hydrocephalus im Zusammenhang mit für das Muttertier toxischen Dosen, was bei Kaninchen nach Sacubitril/Valsartan-Dosen von ≥ 4,9 mg Sacubitril/5,1 mg Valsartan/kg/Tag beobachtet wurde. Bei Kaninchenföten wurden nach mütterlicher nicht toxischer Dosis (1,46 mg Sacubitril/1,54 mg Valsartan/kg/Tag) kardiovaskuläre Abnormalitäten (hauptsächlich Kardiomegalie) beobachtet. Eine leichte Erhöhung der Häufigkeit zweier fötaler Skelettveränderungen (deformierte Sternebrae, bipartite Ossifikation von Sternebrae) wurde bei Kaninchen nach einer Sacubitril/Valsartan-Dosis von 4,9 mg Sacubitril/5,1 mg Valsartan/kg/Tag beobachtet. Die schädlichen Auswirkungen von Sacubitril/Valsartan auf den Embryo/Fötus werden der antagonisierenden Wirkung am Angiotensin-Rezeptor zugeschrieben (siehe Abschnitt 4.6).
Die Behandlung mit Sacubitril während der Organogenese führte zu embryofötaler Letalität und embryofötaler Toxizität (erniedrigtes fötales Körpergewicht und skelettale Missbildungen) bei Kaninchen bei Dosen, die mit mütterlicher Toxizität verbunden waren (500 mg/kg/Tag; 5,7-fach MRHD basierend auf LBQ657 AUC). Eine leichte, generelle Verzögerung der Ossifikation wurde bei Dosen von > 50 mg/kg/Tag beobachtet. Dieser Befund wird nicht als nachteilig betrachtet. Es konnte kein Nachweis embryofötaler Toxizität oder Teratogenität bei mit Sacubitril behandelten Ratten beobachtet werden. Das embryofötale noobserved adverse effect level (NOAEL) für Sacubitril lag bei mindestens 750 mg/kg/Tag bei Ratten und 200 mg/kg/Tag bei Kaninchen (2,2-fach MRHD basierend auf LBQ657 AUC).
Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten mit Sacubitril in hohen Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag (2,2-Faches der maximal beim Menschen empfohlenen Dosis auf Grundlage der AUC) und Valsartan in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (0,86-Faches der maximal beim Menschen empfohlenen Dosis auf Grundlage der AUC) deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan während der Organogenese, Trächtigkeit und Laktation Auswirkungen auf die Entwicklung und das Überleben der Jungtiere hat.
Weitere präklinische Ergebnisse
Sacubitril/Valsartan
Die Auswirkungen von Sacubitril/Valsartan auf die Amyloid-β-Konzentrationen im Liquor und Hirngewebe wurden an jungen (2 bis 4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen untersucht, die zwei Wochen lang mit Sacubitril/Valsartan (24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan/kg/Tag) behandelt wurden. In dieser Studie bei Cynomolgus-Affen war die Clearance von Aβ aus dem Liquor reduziert, was zu einer Erhöhung der Liquorkonzentrationen von Aβ1-40, 1 – 42 und 1-38 führte; für die Aβ-Werte im Gehirn wurde kein entsprechender Anstieg festgestellt. In einer zweiwöchigen Studie an gesunden Probanden wurde keine Erhöhung der Liquorkonzentration von Aβ1-40 und 1-42 beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Darüber hinaus wurde in einer toxikologischen Studie an Cynomolgus-Affen, die 39 Wochen lang mit Sacubitril/Valsartan in einer Dosierung von 146 mg Sacubitril/154 mg Valsartan/kg/Tag behandelt wurden, kein Nachweis für die Anwesenheit von Amyloid-Plaques im Gehirn festgestellt. Der Amyloidgehalt wurde allerdings in dieser Studie nicht quantitativ gemessen.
Sacubitril
Bei jugendlichen Ratten, die mit Sacubitril behandelt wurden (postnatal Tag 7 bis 70), wurde eine Reduzierung der altersspezifischen Entwicklung der Knochenmasse und Knochenverlängerung bei einer etwa 2-fachen AUC-Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, LBQ657, basierend auf einer pädiatrischen klinischen Sacubitril/Valsartan-Dosis von 3,1 mg/kg zweimal täglich beobachtet. Der Mechanismus für diese Befunde bei jungen Ratten und folglich die Bedeutung für die menschliche pädiatrische Population ist unbekannt. Eine Studie bei erwachsenen Ratten zeigte nur einen minimalen, vorübergehend hemmenden Effekt auf die mineralische Knochendichte, aber auf keinen der anderen Parameter, die für das Knochenwachstum relevant sind, was keinen relevanten Effekt von Sacubitril auf Knochen bei erwachsenen Patientenpopulationen unter normalen Bedingungen nahelegt. Trotzdem kann eine leichte, vorübergehende Beeinflussung auf die frühe Phase einer Frakturheilung bei Erwachsenen nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten von pädiatrischen Patienten (PANORAMA-HF-Studie) lieferten keine Hinweise, dass Sacubitril/Valsartan einen Einfluss auf das Körpergewicht, die Größe, den Kopfumfang oder die Frakturrate hat. Die Knochendichte wurde in der Studie nicht gemessen. Langzeitdaten von Kindern und Jugendlichen zu (Knochen-)Wachstum und Frakturraten liegen jedoch nicht vor.
Valsartan
Bei jugendlichen Ratten, die mit Valsartan behandelt wurden (postnatal Tag 7 bis 70), riefen so geringe Dosen wie 1 mg/kg/Tag persistierende irreversible Nierenveränderungen hervor, bestehend aus tubulärer Nephropathie (manchmal begleitet von tubulärer epithelischer Nekrose) und Beckenerweiterung. Diese Nierenveränderungen zeigen einen zu erwartenden gesteigerten pharmakologischen Effekt von ACE-Hemmern und ARBs; solche Effekte werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Diese Zeit entspricht einer 36-wöchigen Schwangerschaft beim Menschen, die sich beim Menschen mitunter auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis erstrecken kann. Die funktionelle Nierenreifung ist ein fortlaufender Prozess im ersten Lebensjahr des Menschen. Daher kann eine klinische Relevanz bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während präklinische Daten nicht auf Sicherheitsbedenken bei pädiatrischen Patienten über 1 Jahr hindeuten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose
Crospovidon (Typ A)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Talkum
Hochdisperses Siliciumdioxid
Filmüberzug
Entresto 24 mg/26 mg Filmtabletten
Hypromellose, Substitutionstyp 2910
(3 mPa·s)
Titandioxid (E171)
Macrogol (4000)
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Entresto 49 mg/51 mg Filmtabletten
Hypromellose, Substitutionstyp 2910
(3 mPa·s)
Titandioxid (E171)
Macrogol (4000)
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)
Entresto 97 mg/103 mg Filmtabletten
Hypromellose, Substitutionstyp 2910
(3 mPa·s)
Titandioxid (E171)
Macrogol (4000)
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Blisterpackungen.
Entresto 24 mg/26 mg Filmtabletten
Packungsgrößen: 14, 20, 28, 56 oder 196 Filmtabletten und Bündelpackungen mit 196 (7 Packungen à 28) Filmtabletten.
Entresto 49 mg/51 mg Filmtabletten
Packungsgrößen: 14, 20, 28, 56, 168 oder 196 Filmtabletten und Bündelpackungen mit 168 (3 Packungen à 56) oder 196 (7 Packungen à 28) Filmtabletten.
Entresto 97 mg/103 mg Filmtabletten
Packungsgrößen: 14, 20, 28, 56, 168 oder 196 Filmtabletten und Bündelpackungen mit 168 (3 Packungen à 56) oder 196 (7 Packungen à 28) Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Entresto 24 mg/26 mg Filmtabletten
EU/1/15/1058/001
EU/1/15/1058/008 – 010
EU/1/15/1058/017 – 018
Entresto 49 mg/51 mg Filmtabletten
EU/1/15/1058/002 – 004
EU/1/15/1058/011 – 013
EU/1/15/1058/019 – 020
Entresto 97 mg/103 mg Filmtabletten
EU/1/15/1058/005 – 007
EU/1/15/1058/014 – 016
EU/1/15/1058/021 – 022
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
19. November 2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Juni 2020
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2023
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
12. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
Novartis Pharma GmbH
90327 Nürnberg
Hausadresse:
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
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