5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Aknemittel zur topischen Anwendung, D10AD Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne;
ATC-Code: D10AD53
Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Effekte:
Epiduo enthält eine Kombination von zwei Wirkstoffen, deren Wirkung auf verschiedenen, einander ergänzenden Wirkmechanismen beruht.
- Adapalen: Adapalen ist ein chemisch stabiles Naphthoesäure-Derivat mit einer retinoidartigen Aktivität. Studien zum biochemischen und pharmakologischen Profil haben ergeben, dass Adapalen die Pathomechanismen der Acne vulgaris beeinflusst: es ist ein potenter Modulator der Zelldifferenzierung und der Keratinbildung und besitzt antiinflammatorische Eigenschaften. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Bindung von Adapalen an spezifische nukleäre Retinoid-Rezeptoren. Die derzeit verfügbaren Belege weisen darauf hin, dass topisch verabreichtes Adapalen die Differenzierung follikulärer Epithelzellen normalisiert und dadurch zu einer verminderten Ausbildung von Mikrokomedonen führt. In in vitro-Studien hemmt Adapalen die chemotaktisch (gerichtet) und chemokinetisch (ungerichtet) induzierte Wanderung humaner polymorphkerniger Leukozyten; außerdem hemmt es die chemische Umwandlung von Arachidonsäure in Entzündungsmediatoren. In vitro-Studien haben eine Inhibition von AP-1-Faktoren sowie eine Hemmung der Expression von Toll-like-Rezeptoren (TLR-) 2 gezeigt. Dieses Profil deutet darauf hin, dass die zellvermittelte Entzündungskomponente der Akne durch Adapalen vermindert wird.
- Benzoylperoxid: Benzoylperoxid hat sich als antimikrobiell wirksam erwiesen, und zwar insbesondere gegen Cutibacterium acnes, das sich in den von Akne betroffenen Haarfollikeln abnorm anreichert. Der Wirkmechanismus von Benzoylperoxid wurde durch seine hohe lipophile Aktivität erklärt, die seine Penetration durch die Epidermis in die Zellmembranen von Bakterien und Keratinozyten in den Haarfollikeln und Talgdrüsen ermöglicht. Benzoylperoxid ist bei der Behandlung der Acne vulgaris als ein sehr wirksames antibakterielles Mittel mit breitem Wirkspektrum anerkannt. Es wurde nachgewiesen, dass es seine bakterizide Wirkung durch Bildung freier Radikale entfaltet, die Proteine und andere essenzielle zelluläre Komponenten in der Bakterienwand oxidieren. Die minimale Hemmkonzentration von Benzoylperoxid wirkt bakterizid und wirkt nachgewiesenermaßen auf antibiotikaempfindliche und antibiotikaresistente Stämme von C. acnes. Zusätzlich zeigt Benzoylperoxid exfoliative und keratolytische Aktivität.
Klinische Wirksamkeit von Epiduo bei Patienten im Alter von 12 Jahren und älter:
Die Sicherheit und Wirksamkeit der einmal täglichen Applikation von Epiduo zur Behandlung der Akne vulgaris wurden in zwei 12-wöchigen, kontrollierten klinischen Multicenter-Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht, in denen Epiduo bei Akne-Patienten mit seinen beiden Einzelwirkstoffen, Adapalen und Benzoylperoxid, sowie mit der Gelgrundlage verglichen wurde. Insgesamt wurden 2185 Patienten in Studie 1 und Studie 2 eingeschlossen. In beiden Studien waren ca. 49% der Patienten Männer und 51% Frauen im Alter von 12 Jahren oder darüber (Altersdurchschnitt 18,3 Jahre; Spannweite 12-50), die bei der Ausgangsuntersuchung (Baseline) 20 bis 50 entzündliche und 30 bis 100 nicht-entzündliche Läsionen aufwiesen. Die Patienten behandelten das Gesicht und die übrigen von der Akne betroffenen Hautbereiche nach Bedarf einmal täglich am Abend.
Die Kriterien zur Wirksamkeit waren:
(1) Erfolgsrate, prozentualer Anteil der gemäß globaler Einschätzung durch den Prüfarzt (Investigator’s Global Assessment, IGA) nach 12 Wochen als „vollständig abgeheilt“ oder „annähernd vollständig abgeheilt“ eingestuften Patienten;
(2) Änderung und prozentuale Änderung in Woche 12 gegenüber der Ausgangsuntersuchung bezüglich
• Anzahl entzündlicher Läsionen
• Anzahl nicht-entzündlicher Läsionen
• Gesamtzahl der Läsionen
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit werden für jede Studie gesondert in Tabelle 1 abgebildet; Tabelle 2 enthält die kombinierten Ergebnisse. Epiduo erwies sich in beiden Studien im Vergleich zu seinen beiden Einzelwirkstoffen sowie gegenüber der Gelgrundlage als überlegen. Insgesamt war der mit Epiduo erzielte Nettoeffekt (Wirksubstanz minus Grundlage) größer als die Summe der mit den Einzelwirkstoffen erzielten Nettoeffekte, was auf eine Potenzierung der therapeutischen Effekte beider Einzelwirkstoffe bei ihrer Anwendung in einer Fixkombination hinweist. Ein früh eintretender Behandlungseffekt von Epiduo auf entzündliche Läsionen wurde übereinstimmend in Studie 1 und in Studie 2 nach der ersten Behandlungswoche beobachtet. Nicht-entzündliche Läsionen (offene und geschlossene Komedonen) sprachen zwischen der ersten und der vierten Behandlungswoche merklich auf die Therapie an. Der therapeutische Nutzen bei Akneknoten wurde nicht nachgewiesen.
Tabelle 1 Klinische Wirksamkeit in zwei Vergleichsstudien
Tabelle 2 Klinische Wirksamkeit kombiniert in beiden Vergleichsstudien
Klinische Wirksamkeit von Epiduo bei Patienten im Alter von 9 bis 11 Jahren:
In einer pädiatrischen klinischen Studie wurden 285 Kinder mit Akne vulgaris einmal täglich über 12 Wochen mit Epiduo behandelt. Die Kinder waren im Alter von 9 – 11 Jahren (53% der Patienten waren 11 Jahre, 33% waren 10 Jahre und 14% waren 9 Jahre alt) mit einem Wert von 3 (moderat) auf der IGA Skala und hatten bei der Ausgangsuntersuchung (Baseline) ein Minimum von 20, aber nicht mehr als 100 Läsionen insgesamt (nicht-entzündliche und/oder entzündliche) im Gesicht (einschließlich der Nase).
Die Studie ergab, dass die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile von Epiduo Gel bei der Behandlung von Akne vulgaris im Gesicht in dieser spezifischen jüngeren Altersgruppe konsistent sind zu den Ergebnissen aus anderen Pivotalstudien mit 12 Jahre alten und älteren Patienten mit Akne vulgaris, die signifikante Wirksamkeit mit akzeptabler Verträglichkeit zeigen.
Ein anhaltender, früher Behandlungseffekt mit Epiduo Gel im Vergleich zu dem mit Gel Vehikel wurde konsistent für alle Läsionen beobachtet (entzündlich, nicht-entzündlich und alle gesamt) in Woche 1 und kontinuierlich bis Woche 12.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Epiduo ähneln dem PK-Profil von Adapalen 0,1% Gel als Monopräparat.
In einer 30-tägigen klinischen PK-Studie wurden Akne-Patienten untersucht, die entweder das Gel mit der Fixkombination oder eine entsprechend konzentrierte (0,1%) Adapalen-Formulierung jeweils in maximaler Dosierung (Applikation von 2 g Gel pro Tag) erhielten; Adapalen war in der Mehrzahl der Plasmaproben quantitativ nicht nachweisbar (bei einer quantitativen Nachweisgrenze von 0,1 ng/ml). Niedrige Adapalen-Spiegel (Cmax zwischen 0,1 und 0,2 ng/ml) wurden in zwei Proben von mit Epiduo behandelten Probanden und in drei Proben von mit Adapalen 0,1% Gel behandelten Probanden gemessen. In der Gruppe mit der Fixkombination betrug die höchste gemessene AUC 0-24h für Adapalen 1,99 ng*h/ml.
Diese Ergebnisse sind mit denen früherer PK-Studien zu verschiedenen 0,1%-igen Adapalen-Formulierungen vergleichbar, in denen sich die systemische Exposition gegenüber Adapalen durchweg als gering erwies.
Die perkutane Penetration von Benzoylperoxid ist gering; nach Applikation auf die Haut wird es vollständig in Benzoesäure umgewandelt, die rasch eliminiert wird.
5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Studien zur Reproduktionstoxizität von Adapalen wurden an Ratten und Kaninchen sowohl bei oraler als auch bei dermaler Applikation durchgeführt. Ein teratogener Effekt wurde bei sehr hoher systemischer Exposition (orale Dosen von 25 mg/kg/Tag) nachgewiesen. Bei niedrigeren Expositionen (dermale Dosis von 6 mg/kg/Tag) wurden Änderungen in der Anzahl der Rippen oder Wirbel gesehen.
Mit Epiduo durchgeführte Tierversuche umfassen Studien zur lokalen Verträglichkeit sowie Toxizitätsstudien bei wiederholter dermaler Anwendung bei Ratten, Hunden und Miniaturschweinen über Zeiträume bis zu 13 Wochen. Wie bei einem Benzoylperoxid-haltigen Kombinationspräparat zu erwarten, zeigten sich hierbei lokale Reizungen sowie mögliche Sensibilisierungseffekte. Die systemische Exposition gegenüber Adapalen ist nach wiederholter dermaler Applikation der fixen Kombination im Tierversuch nur sehr gering, was mit den klinischen pharmakokinetischen Daten in Einklang steht. Benzoylperoxid wird in der Haut rasch und vollständig in Benzoesäure umgewandelt und nach der Resorption mit dem Urin ausgeschieden, wobei es nur in begrenztem Umfang zu einer systemischen Exposition kommt.
Die Reproduktionstoxizität von Adapalen in Hinblick auf die Fertilität wurde peroral an Ratten getestet.
Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit und Fertilität, auf das Überleben des F1-Wurfs, das Wachstum und die Entwicklung bis zum Absetzen, sowie auf die nachfolgende Reproduktionsfähigkeit nach der oralen Behandlung mit Adapalen in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag.
Eine an Ratten durchgeführte Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, bei denen Gruppen Benzoylperoxid in oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (5 ml/kg) ausgesetzt waren, zeigte, dass Benzoylperoxid in Dosen bis 500 mg/kg/Tag keine Teratogenität oder Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion hervorrief.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumedetat (Ph. Eur.)
Docusat-Natrium
Glycerol
Poloxamer 124
Propylenglycol
Simulgel 600 PHA (Poly{(prop-2-enamid)-co-[natrium-2-methyl-2-(prop-2-enamido)propan-1sulfonat]}, Heptamethylnonan, Polysorbat 80, Sorbitanoleat)
Gereinigtes Wasser
6.2. Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Die Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen beträgt mindestens 6 Monate.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
Epiduo wird in zwei verschiedenen Behältnissen aufbewahrt:
Tube:
Weiße Plastiktuben zu 5g, 15 g, 30 g, 45 g, 60 g und 90 g mit Gerüststruktur aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), einem Kopf aus Polyethylen hoher Dichte und einem weißen Schraubverschluss aus Polypropylen.
Pumpsystem:
Mehrdosenbehältnis mit gasfreiem Pumpsystem und Schnappdeckelverschluss zu 15 g, 30 g, 45 g und 60g aus Polypropylen, Polyethylen niedriger und hoher Dichte.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Galderma Laboratorium GmbH
Toulouser Allee 23a
40211 Düsseldorf
Telefon: 0800-5888850
Telefax: (02 11) 63558270
E-Mail: kundenservice@galderma.com
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
67913.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
29.02.2008/29.11.2013
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
