5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika
ATC-Code: D11AX10

Wirkmechanismus
Finasterid ist ein 4-Azasteroid, das die humane Typ-II-5α-Reduktase (die sich in den Haarfollikeln befindet) mit einer mehr als 100-fachen Selektivität gegenüber der humanen Typ-I-5α-Reduktase hemmt und die periphere Umwandlung von Testosteron in das Androgen Dihydrotestosteron (DHT) blockiert. Bei Männern mit androgenetischem Haarausfall enthält die glatzenbildende Kopfhaut verkleinerte Haarfollikel und erhöhte Mengen DHT. Finasterid hemmt einen Vorgang, der für die Verkleinerung der Haarfollikel der Kopfhaut verantwortlich ist, was zu einer Rückbildung des glatzenbildenden Prozesses führen kann.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Studien an Männern
Die Wirksamkeit von Finasterid wurde in 3 Studien an 1879 Männern zwischen 18 und 41 Jahren mit einem leichten bis mittelgradigen, aber nicht vollständigen Haarausfall im Vertexbereich und Haarausfall im frontalen/mittleren Bereich gezeigt. In diesen Studien wurde das Haarwachstum mit 4 verschiedenen Methoden beurteilt, die die Anzahl der Haare, eine Beurteilung von Übersichtsphotographien des Kopfes durch ein Expertengremium von Dermatologen, die Beurteilung durch den Prüfarzt und die Selbstbeurteilung des Patienten umfassten.
In den beiden Studien an Männern mit Haarausfall im Vertexbereich wurde die Behandlung mit Finasterid über einen Zeitraum von 5 Jahren fortgesetzt, wobei sich eine Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert und zu Placebo nach 3 – 6 Monaten zeigte. Während die Verbesserung der Anzahl der Haare im Vergleich zum Ausgangswert bei den mit Finasterid behandelten Männern nach 2 Jahren am größten war und danach allmählich abnahm (d. h. innerhalb einer repräsentativen Fläche von 5,1 cm² war die Anzahl der Haare verglichen mit dem Ausgangswert nach 2 Jahren um 88 Haare höher, nach 5 Jahren um 38 Haare), verschlechterte sich im Vergleich mit dem Ausgangswert der Haarausfall zunehmend in der Placebogruppe (nach 2 Jahren 50 Haare und nach 5 Jahren 239 Haare weniger). Das heißt, obwohl die Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert bei den mit Finasterid behandelten Männern nach 2 Jahren nicht mehr kontinuierlich zunahm, vergrößerte sich dennoch der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen während der 5 Studienjahre. Die 5-jährige Behandlung mit Finasterid führte zu einer Stabilisierung des Haarausfalls bei 90 % der Männer basierend auf der Beurteilung von Übersichtsphotographien und bei 93 % basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt. Zudem wurde eine Zunahme des Haarwuchses bei 65 % der mit Finasterid behandelten Männer basierend auf der Anzahl der Haare, bei 48 % basierend auf der Beurteilung von Übersichtsphotographien und bei 77 % basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt beobachtet. Dagegen wurde in der Placebogruppe ein allmählicher Haarausfall bei 100 % der Männer basierend auf der Anzahl der Haare, bei 75 % basierend auf der Beurteilung von Übersichtsphotographien und bei 38 % basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt festgestellt. Außerdem ergab die Selbstbeurteilung der Patienten nach einer Behandlung mit Finasterid über 5 Jahre eine signifikante Zunahme der Haardichte, eine Abnahme des Haarausfalls und eine Verbesserung des Erscheinungsbilds der Haare (siehe Tabelle 2).

       

Tabelle 2: Prozent Patienten mit Verbesserung der 4 Messparameter
	Jahr 1*		Jahr 2**		Jahr 5**
	Finasterid 1 mg	Placebo	Finasterid 1 mg	Placebo	Finasterid 1 mg	Placebo
Anzahl der Haare	(N = 679) 86	(N = 672) 42	(N = 433) 83	(N = 47) 28	(N = 219) 65	(N = 15) 0
Beurteilung von Übersichtsphotographi en	(N = 720) 48	(N = 709) 7	(N = 508) 66	(N = 55) 7	(N = 279) 48	(N = 16) 6
Beurteilung durch den Prüfarzt	(N = 748) 65	(N = 747) 37	(N = 535) 80	(N = 60) 47	(N = 271) 77	(N = 13) 15
Selbstbeurteilung der Patienten: Zufriedenheit mit dem Gesamtbild der Haare	(N = 750) 39	(N = 747) 22	(N = 535) 51	(N = 60) 25	(N = 284) 63	(N = 15) 20

* Randomisierung 1:1 Finasterid 1 mg zu Placebo
** Randomisierung 9:1 Finasterid 1 mg zu Placebo

In einer 12-monatigen Studie an Männern mit Haarausfall im frontalen/mittleren Bereich wurde die Anzahl der Haare auf einer repräsentativen Fläche von 1 cm² (etwa 1/5 der Größe der Fläche der Vertex-Studien) erfasst. Die Anzahl an Haaren, angepasst auf eine Fläche von 5,1 cm², nahm um 49 Haare (5 %) im Vergleich mit dem Ausgangswert und um 59 Haare (6 %) im Vergleich mit dem Placebo zu. Diese Studie zeigte auch eine signifikante Verbesserung bei der Beurteilung durch die Patienten, der Beurteilung durch den Prüfarzt und bei der Beurteilung von Übersichtsphotographien des Kopfes durch ein Expertengremium von Dermatologen.
2 Studien mit einer Dauer von 12 beziehungsweise 24 Wochen zeigten, dass eine 5-fache Dosis der empfohlenen Dosis (d. h. 5 mg Finasterid täglich) zu einer mittleren Abnahme des Ejakulatvolumens von etwa 0,5 ml (- 25 %) im Vergleich zu Placebo führte. Diese Abnahme war nach Beendigung der Therapie reversibel. In einer Studie mit einer Dauer von 48 Wochen führte die Gabe von 1 mg Finasterid täglich zu einer mittleren Abnahme des Ejakulatvolumens von 0,3 ml (-11 %) verglichen mit einer Abnahme von 0,2 ml (-8 %) unter Placebo. Keine Auswirkungen auf Spermienzahl, beweglichkeit oder -morphologie wurden beobachtet. Langzeitdaten liegen nicht vor. Es war nicht möglich, klinische Studien zur direkten Untersuchung negativer Auswirkungen auf die Fertilität durchzuführen. Jedoch werden solche Auswirkungen als sehr unwahrscheinlich eingeschätzt (siehe auch Abschnitt 5.3).

Studien an Frauen
Bei postmenopausalen Frauen mit androgenetischer Alopezie, die in einer 12-monatigen placebokontrollierten Studie mit Finasterid 1 mg Tabletten behandelt wurden (n=137), konnte keine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Bei diesen Frauen kam es im Vergleich zur Placebogruppe zu keiner Verbesserung der Anzahl der Haare, der Selbstbeurteilung der Patientinnen, der Beurteilung durch den Prüfarzt oder der auf Standardfotos basierenden Beurteilungen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Die orale Bioverfügbarkeit von Finasterid beträgt etwa 80 % und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen von Finasterid werden etwa 2 Stunden nach der Einnahme erreicht und die Resorptionsphase ist nach 6 bis 8 Stunden abgeschlossen.

Verteilung
Die Proteinbindung beträgt etwa 93 %. Das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 76 Litern (44 – 96 l). Im Steady-state betrug die maximale Plasmakonzentration von Finasterid nach einer Gabe von 1 mg/Tag durchschnittlich 9,2 ng/ml und wurde 1 – 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die AUC _{(0 – 24 h)} betrug 53 ng x h/ml.
Finasterid wurde im Liquor (CSF) nachgewiesen, scheint sich aber nicht bevorzugt im Liquor anzureichern. Eine sehr geringe Menge von Finasterid wurde auch in der Samenflüssigkeit bei mit Finasterid behandelten Männern nachgewiesen. Studien an Rhesusaffen ergaben, dass diese Menge kein Risiko für die Entwicklung männlicher Feten darstellt (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3).

Biotransformation
Finasterid wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-3A4-System metabolisiert, beeinflusst dieses jedoch nicht. Beim Menschen wurden im Anschluss an eine orale Gabe von ¹⁴C-Finasterid 2 Metabolite von Finasterid identifiziert, die nur einen kleinen Teil der 5α-Reduktase-hemmenden Wirkung von Finasterid aufweisen.

Elimination
Nach oraler Gabe von ¹⁴C-Finasterid wurden etwa 39 % (32 – 46 %) der Dosis im menschlichen Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Unverändertes Finasterid wurde im Urin praktisch nicht nachgewiesen und 57 % (51 – 64 %) der Gesamtdosis wurden in den Faeces ausgeschieden. Die Plasmaclearance beträgt etwa 165 ml/min (70 – 279 ml/min). Die Eliminationsrate von Finasterid sinkt geringfügig mit dem Alter. Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 5 – 6 Stunden (3 – 14 Stunden) (bei Männern über 70 Jahren 8 Stunden [6 – 15 Stunden]). Da dieser Befund ohne klinische Relevanz ist, ist eine Dosisreduktion bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Leberinsuffizienz
Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Finasterid wurden nicht untersucht.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionseinschränkung mit einer Kreatinin-Clearance von 9 – 55 ml/min waren AUC, maximale Plasmakonzentration, Halbwertszeit und Proteinbindung von unverändertem Finasterid nach einer Einzelgabe von ¹⁴C-Finasterid ähnlich den Werten, die bei gesunden Probanden erzielt wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität/Karzinogenität: Studien zur Genotoxizität und zur Karzinogenität haben keine Risiken für den Menschen gezeigt.
Die Reproduktion einschließlich Fertilität beeinträchtigende Wirkung: Die Wirkungen auf die embryonale und fetale Entwicklung wurden an Ratten, Kaninchen und Rhesusaffen untersucht. Bei Ratten, die mit dem 5-5.000fachen der klinischen Dosis behandelt wurden, war bei männlichen Feten ein dosisabhängiges Auftreten von Hypospadien zu beobachten. Bei Rhesusaffen führte die Behandlung mit oralen Dosen von 2 mg/kg/Tag ebenfalls zu Fehlbildungen des äußeren Genitales. Intravenöse Gaben von bis zu 800 ng/Tag zeigten bei Rhesusaffen keine Auswirkungen auf männliche Feten. Dies entspricht mindestens dem 750fachen der höchsten anzunehmenden Exposition von schwangeren Frauen durch Samen von Männern, die 1 mg Finasterid pro Tag einnehmen (siehe Abschnitt 5.2). In der Kaninchenstudie bestand während der für die Entwicklung des Genitales kritischen Periode keine Exposition des Feten gegenüber Finasterid.
Bei Kaninchen hatte die Behandlung mit 80 mg/kg/Tag, einer Dosis, bei der sich in anderen Studien eine deutliche Gewichtsreduktion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen zeigte, keine Auswirkungen auf Ejakulatvolumen, Spermienzahl oder Fertilität. Bei Ratten, die über 6-12 Wochen mit 80 mg/kg/Tag (ungefähr dem 500fachen der klinischen Dosis) behandelt wurden, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität zu beobachten. Nach 24-30 Wochen Behandlung zeigte sich eine etwas reduzierte Fertilität und eine deutliche Gewichtsreduktion von Prostata und Samenbläschen. Alle Veränderungen waren innerhalb einer Zeitspanne von 6 Wochen reversibel. Es zeigte sich, dass die reduzierte Fertilität auf einer beeinträchtigten Spermapfropfbildung beruhte, einem Effekt, der keine Bedeutung beim Menschen hat.
Die Entwicklung der Neugeborenen und ihre Reproduktionsfähigkeit nach der Geschlechtsreife waren unauffällig. Nach Insemination von weiblichen Ratten mit Nebenhodenspermien von Ratten, die über 36 Wochen mit 80 mg/kg/Tag behandelt wurden, waren bei einer ganzen Anzahl von Fertilitätsparametern keine Auswirkungen festzustellen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Macrogolglycerollaurat (32 EO-Einheiten) (Ph.Eur.)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Vorverkleisterte Maisstärke

Filmüberzug
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Hypromellose (6 mPa • s)
Macrogol 6000
Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/PVC-Blisterpackungen mit 28 und 98 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, dürfen die Finasterid Filmtabletten nicht berühren, insbesondere wenn diese zerstoßen oder zerbrochen sind wegen einer möglichen Resorption von Finasterid und eines daraus folgenden möglichen Risikos für einen männlichen Feten (siehe Abschnitt 4.6). Die Tabletten haben einen Filmüberzug, um einen Kontakt mit dem Wirkstoff zu vermeiden, vorausgesetzt, dass die Filmtabletten nicht zerbrochen oder zerstoßen sind.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

70866.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
31. Juli 2009
Datum der Verlängerung der Zulassung:
21. Oktober 2013

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2019

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig