5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, intermediär oder lang wirkend kombiniert mit schnell wirkend. ATC Code: A10AD04.
Die Hauptwirkung von Insulin lispro ist die Regulierung des Glukosestoffwechsels.
Außerdem haben Insuline zahlreiche anabole und anti-katabole Wirkungen in zahlreichen verschiedenen Geweben. Im Muskelgewebe bedeutet dies eine Steigerung der Glykogen-, Fettsäure-, Glycerol- und Proteinsynthese und der Aminosäureaufnahme; gleichzeitig werden die Glykogenolyse, die Glukoneogenese, die Ketogenese, die Lipolyse, der Proteinkatabolismus und der Aminosäuretransport aus der Zelle vermindert.
Insulin lispro hat einen raschen Wirkungseintritt (ca. 15 Minuten), was eine zeitlich nähere Applikation in Bezug auf die Mahlzeit erlaubt (innerhalb von 15 Minuten vor oder nach der Mahlzeit) als bei Normalinsulin (30 – 45 Minuten vor der Mahlzeit). Nach subkutaner Verabreichung von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 wird ein rascher Wirkeintritt und ein frühes Wirkungsmaximum von Insulin lispro beobachtet. Humalog BASAL weist ein Wirkprofil auf, das dem von Insulin Basal (NPH) über einen Zeitraum von ca. 15 Stunden weitgehend ähnlich ist.
Bei Typ 1 und bei Typ 2 Diabetikern konnte in klinischen Untersuchungen mit Humalog Mix 25 im Vergleich zu Humaninsulin 30/70 Mischungen eine reduzierte postprandiale Hyperglykämie nachgewiesen werden.
In einer klinischen Studie gab es während der Nacht (3 Uhr) einen kleinen Anstieg des Blutglukosespiegels (0,38 mmol). In den folgenden Graphiken werden die pharmakodynamischen Profile von Humalog Mix 25 und BASAL bzw. Humalog Mix 50 und BASAL dargestellt:
Die obige Graphik zeigt die relative Glukosemenge, die notwendig ist, um den Blutglukosespiegel des Probanden nahe den Nüchternwerten zu halten, aufgetragen gegen die Zeit. Sie ist ein Maß für die Wirkung dieser Insuline auf den Glukosestoffwechsel über einen bestimmten Zeitraum.
Die glucodynamische Reaktion auf Insulin lispro wird von einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst. Glucodynamische Unterschiede zwischen Insulin lispro und Normalinsulin, wie sie während eines „Glucose clamp“ gemessen wurden, bleiben über einen weiten Nierenfunktionsbereich bestehen.
Es wurde nachgewiesen, dass Insulin lispro auf molarer Basis äquipotent zu Humaninsulin ist, dass es aber einen rascheren Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkungsdauer besitzt.
In zwei 8-monatigen, offenen, randomisierten Crossover-Studien wurden Typ 2 Diabetiker, die entweder Insulin-naiv waren oder schon ein bis zwei Insulininjektionen pro Tag erhielten, je 4 Monate mit Humalog Mix 25 (zweimal täglich plus Metformin) und Insulin glargin (einmal täglich plus Metformin) behandelt. Genaue Informationen enthält die untenstehende Tabelle.
| | Insulin-naive Patienten
n = 78 | Insulin-vorbehandelte
Patienten
n = 97 |
| mittlere Insulindosis am Endpunkt | 0,63 Einheiten/kg | 0,42 Einheiten/kg |
| Haemoglobin A1c –Reduktion1 | 1,30 %
(Mittelwert bei Behand-
lungsbeginn = 8,7 %) | 1,00 %
(Mittelwert bei Behand-
lungsbeginn = 8,5 %) |
Reduktion des Mittelwertes des
kombinierten Morgen/Abend post-
prandialen Blutzuckers (2 Stunden
nach der Mahlzeit)1 | 3,46 mM | 2,48 mM |
Reduktion des mittleren Nüchtern-
blutzuckers1 | 0,55 mM | 0,65 mM |
Hypoglykämie-Inzidenz am End-
punkt | 25 % | 25 % |
| Gewichtszunahme2 | 2,33 kg | 0,96 kg |
1 Vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Humalog Mix 25 Behandlung
2 Bei Patienten, die in der ersten Crossover Periode mit Humalog Mix 25 behandelt wurden
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Insulin lispro weist auf eine Substanz hin, die sehr schnell resorbiert wird und Plasmaspitzenspiegel innerhalb von 30 – 70 Minuten nach der subkutanen Injektion erzielt. Die Pharmakokinetik von Insulin lispro Protamin Suspension entspricht der eines intermediär wirkenden Insulins wie Insulin Basal (NPH). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50spiegeln die individuellen pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Bestandteile wider. Wenn man die klinische Relevanz dieser Kinetiken bedenkt, ist es wohl eher angebracht, die Glukoseutilisationskurve zu studieren (im Abschnitt 5.1 diskutiert).
Die schnellere Absorption von Insulin lispro im Vergleich zu Normalinsulin bleibt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung unverändert. Im Regelfall bleiben bei Patienten mit Typ 2 Diabetes über einen weiten Nierenfunktionsbereich die pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Insulin lispro und Normalinsulin bestehen und zeigen sich unabhängig von der Nierenfunktion. Die schnellere Absorption und Elimination von Insulin lispro im Vergleich zu Normalinsulin bleibt bei Patienten mit Leberfunktionsstörung unverändert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In in-vitro Studien waren die Wirkungen von Insulin lispro denen von Humaninsulin sehr ähnlich, einschließlich der Bindung an Insulinrezeptoren und der Wirkung auf wachsende Zellen. Studien belegen ebenfalls, dass die Dissoziation vom Insulinrezeptor für Insulin lispro und Humaninsulin äquivalent ist. In Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität nach wiederholter Anwendung – über einen Zeitraum von einem und zwölf Monaten – wurden keine nennenswerten toxikologischen Befunde erhoben.
Insulin lispro verursachte in Studien am Tier keine Fertilitätseinschränkungen, Embryotoxizität oder Teratogenität.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Protaminsulfat m-Cresol
Phenol
Glycerol
Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O
Zinkoxid
Wasser für Injektionszwecke
Salzsäure und Natriumhydroxid können für die Einstellung des pH verwendet worden sein.
6.2 Inkompatibilitäten
Das Mischen von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 mit anderen Insulinen wurde nicht untersucht. Ohne Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor erstmaligem Gebrauch
3 Jahre.
Nach erstmaligem Gebrauch / nach Einlegen der Patrone
28 Tage.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht einfrieren. Nicht starker Hitze oder direktem Sonnenlicht aussetzen.
Vor erstmaligem Gebrauch
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nach erstmaligem Gebrauch / nach Einlegen der Patrone
Patrone
Unter 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Nach Einlegen der Patrone darf der Pen nicht mit aufgesetzter Nadel gelagert werden.
KwikPen
Unter 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Der Fertigpen darf nicht mit aufgesetzter Nadel gelagert werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Patrone
Die Suspension befindet sich in Typ I Klarglaspatronen, die mit Butyl- oder Halobutylscheibenstopfen und Patronenkolben verschlossen und mit Aluminiumkappen gesichert sind. Dimeticon- oder Silikonemulsionen können verwendet worden sein, um den Kolben der Patrone und/oder die Glaspatrone zu behandeln.
3 ml Patrone: Packungsgrößen zu 5 oder 10 Patronen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
KwikPen
Die Suspension befindet sich in Typ I Klarglaspatronen, die mit Halobutylscheibenstopfen und Patronenkolben verschlossen und mit Aluminiumkappen gesichert sind. Dimeticon- oder Silikonemulsionen können verwendet worden sein, um den Kolben der Patrone und/oder die Glaspatrone zu behandeln. Die 3 ml Patronen sind in einem Fertigpen namens „KwikPen“ montiert. Nadeln werden nicht bereitgestellt.
3 ml KwikPen: Packungsgrößen zu 5 Fertigpens oder Bündelpackung zu 10 (2 Packungen zu je 5) Fertigpens.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Hinweise für die Handhabung
Um die mögliche Übertragung von Krankheiten zu vermeiden, darf jede Patrone oder jeder Fertigpen nur von einem Patienten angewendet werden, auch wenn die Nadel des Injektionsgeräts gewechselt wurde. Der Patient sollte die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.
Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 soll regelmäßig überprüft und bei Anwesenheit von Klümpchen oder von festen, weißen Teilchen am Boden oder an den Wänden des Behältnisses, die ihm ein ”frostiges“ Aussehen verleihen, nicht mehr verwendet werden.
Vorbereitung einer Dosierung
Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 Patronen und KwikPens sollen unmittelbar vor Verwendung zwischen den Handflächen 10 × gerollt und 10 × um 180° gedreht werden, um das Insulin bis zu einem einheitlich milchigen oder wolkigen Aussehen zu durchmischen.
Falls das nicht gelingt, muss der Vorgang so lange wiederholt werden, bis der gesamte Inhalt gemischt ist. Die Patronen enthalten ein kleines Glaskügelchen, um das Mischen zu erleichtern.
Es soll nicht zu stark geschüttelt werden, da dies zu einer Schaumbildung führen kann und damit die korrekte Einstellung einer Dosis beeinträchtigen kann.
Patrone
Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 Patronen sollten nur mit wiederverwendbaren Insulin-Pens der Firma Lilly und in keinem anderen wiederverwendbaren Pen verwendet werden, da die Dosierungsgenauigkeit mit anderen Pens nicht gesichert ist.
Die Herstelleranweisungen für den jeweiligen Pen müssen hinsichtlich des Einlegens der Patrone, des Aufsetzens der Nadel und der Verabreichung der Insulininjektion befolgt werden.
KwikPen
Vor der Verwendung des KwikPens muss die Bedienungsanleitung, die der Packungsbeilage beigefügt ist, sorgfältig gelesen werden. Der KwikPen muss wie in der Bedienungsanleitung angegeben verwendet werden.
Pens sollten nicht verwendet werden, wenn Teile defekt oder beschädigt aussehen.
Injektion einer Dosis
Wenn Sie einen vorgefüllten Fertigpen oder einen wiederverwendbaren Pen verwenden, beachten Sie die detaillierten Anweisungen zur Vorbereitung des Pens und die Injektion der Dosis. Die folgende Anweisung ist allgemein gehalten.
1. Waschen Sie Ihre Hände.
2. Wählen Sie eine Injektionsstelle aus.
3. Reinigen Sie die Haut gemäß den Instruktionen.
4. Stabilisieren Sie die Haut, indem Sie sie spannen oder eine größere Fläche zusammendrücken. Führen Sie die Nadel gemäß den Instruktionen ein und injizieren Sie entsprechend.
5. Ziehen Sie die Nadel heraus und üben Sie auf die Injektionsstelle für ein paar Sekunden leichten Druck aus. Reiben Sie die Stelle nicht.
6. Entsorgen Sie Spritze und Nadel sachgerecht. Schrauben Sie die Nadel bei einem Injektionsgerät mit Hilfe der äußeren Nadelschutzkappe ab und entsorgen Sie sie sachgerecht.
7. Die Injektionsstelle sollte immer wieder gewechselt werden, so dass dieselbe Stelle nicht öfter als ca. einmal im Monat benutzt wird. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Eli Lilly Nederland B.V.,
Papendorpseweg 83,
3528 BJ Utrecht,
Niederlande
8. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/007/008
5 × 3 ml Humalog Mix 25 Patronen für einen 3 ml Pen.
EU/1/96/007/024
10 × 3 ml Humalog Mix 25 Patronen für einen 3 ml Pen.
EU/1/96/007/006
5 × 3 ml Humalog Mix 50 Patronen für einen 3 ml Pen.
EU/1/96/007/025
10 × 3 ml Humalog Mix 50 Patronen für einen 3 ml Pen.
EU/1/96/007/033
5 × 3 ml Humalog Mix 25 KwikPens.
EU/1/96/007/034
2 × (5 × 3 ml) Humalog Mix 25 KwikPens.
EU/1/96/007/035
5 × 3 ml Humalog Mix 50 KwikPens.
EU/1/96/007/036
2 × (5 × 3 ml) Humalog Mix 50 KwikPens.
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
30. April 1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. April 2006
10. STAND DER INFORMATION
September 2020
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseite der Europäischen Arzneimittel-Agentur http:// www.ema.europa.eu verfügbar.
11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
12. Packungsgrößen
HUMALOG® Mix 25 100 Einheiten/ml, Injektionslösung in Patrone (3,0 ml)
N 1 5 Patronen zu 3,0 ml
N 2 10 Patronen zu 3,0 ml
Klinikpackung
HUMALOG® Mix 50 100 Einheiten/ml, Injektionslösung in Patrone (3,0 ml)
N 1 5 Patronen zu 3,0 ml
N 2 10 Patronen zu 3,0 ml
Klinikpackung
HUMALOG® Mix 25 KwikPen 100 Einheiten/ml, Injektionslösung in einem Fertigpen
N 1 5 Fertigpens zu 3,0 ml
N 2 10 Fertigpens zu 3,0 ml
Klinikpackung
HUMALOG® Mix 50 KwikPen 100 Einheiten/ml, Injektionslösung in einem Fertigpen
N 1 5 Fertigpens zu 3,0 ml
N 2 10 Fertigpens zu 3,0 ml
Klinikpackung
13. Kontaktadresse in Deutschland
Lilly Deutschland GmbH
Werner-Reimers-Straße 2 – 4
D-61352 Bad Homburg
Medizinische Abteilung:
Tel.: +49-(0) 6172 273 2222
