5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exklus. Insuline; Biguanide;
ATC-Code: A10BA02
Wirkungsmechanismus
Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischer Wirkung, sowohl auf die basale als auch auf die postprandiale Hyperglykämie. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und verursacht daher keine Hypoglykämie.
Metformin reduziert die basale Hyperinsulinämie und verringert in Kombination mit Insulin den Insulinbedarf.
Metformin übt seine antihyperglykämische Wirkung über mehrere Mechanismen aus: Metformin reduziert die hepatische Glukoseproduktion.
Metformin erleichtert die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung, zum Teil durch Erhöhung der Insulinwirkung.
Metformin verändert den Glukoseumsatz im Darm: Die Aufnahme aus dem Blutkreislauf wird erhöht und die Absorption aus der Nahrung wird verringert. Zu den zusätzlichen Mechanismen, die dem Darm zugeschrieben werden, gehören eine erhöhte Freisetzung von Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) und eine Abnahme der Gallensäureresorption. Metformin verändert das Darmmikrobiom.
Metformin kann das Lipidprofil bei hyperlipidämischen Personen verbessern.
In klinischen Studien war die Anwendung von Metformin entweder mit einem stabilen Körpergewicht oder einem moderaten Gewichtsverlust verbunden.
Metformin ist ein Aktivator der Adenosinmonophosphat-Protein-Kinase (AMPK) und erhöht die Transportkapazität aller Arten von Glukosetransportern in der Zellmembran (GLUTs).
Klinische Wirksamkeit
In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metformin behandelt wurden, zeigte eine:
− signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse / 1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse / 1000 Patientenjahre), p=0,0034;
− signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse / 1000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse / 1000 Patientenjahre, p=0,017;
− signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt: Metformin 13,5 Ereignisse / 1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse / 1000 Patientenjahre (p=0,011), und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse / 1000 Patientenjahre (p=0,021);
− signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Ereignisse / 1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse / 1000 Patientenjahre (p=0,01).
Bei Verwendung von Metformin als Begleitmedikament in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen werden. Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Metformin und Insulin eingesetzt, aber der klinische Nutzen dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.
Kinder und Jugendliche
Kontrollierte 1-jährige klinische Studien an einer begrenzten Patientenzahl im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzuckereinstellung wie bei Erwachsenen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach einer oralen Dosis Metforminhydrochlorid-Tabletten wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach ca. 2,5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei Gesunden ca. 50 - 60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht resorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20 - 30 %.
Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Resorption von Metformin nicht linear ist.
Bei den empfohlenen Dosierungen und Dosierungsintervallen von Metformin wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 μg/ml.
Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Verabreichung einer 850 mg-Tablette zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Verteilung
Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63 und 276 l.
Biotransformation
Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.
Charakteristika verschiedener Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die vorliegenden Daten bei Personen mit mäßiger Niereninsuffizienz sind spärlich und es konnte keine zuverlässige Abschätzung der systemischen Metformin-Exposition in dieser Untergruppe im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion gemacht werden. Aus diesem Grunde sollte die Dosisanpassung unter Berücksichtigung der klinischen Wirksamkeit/Verträglichkeit erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche:
Einzeldosisstudie: Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metforminhydrochlorid zeigten pädiatrische Patienten das gleiche pharmakokinetische Profil wie gesunde Erwachsene.
Mehrfachdosenstudie: Diesbezügliche Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von zweimal täglich 500 mg für 7 Tage bei Kindern waren die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Aufnahme (AUC0-t) im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von zweimal täglich 500 mg erhielten, um ca. 33 % bzw. 40 % reduziert. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell eingestellt werden muss, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, kanzerogenem Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Povidon K-30
Maisstärke
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
Opadry Weiß 04G58897, bestehend aus:
Hypromellose 15cP
Talkum
Titandioxid (E 171)
Macrogol 6000
Propylenglycol
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Dieses Arzneimittel erfordert keine besondere Vorsichtsmaßnahme für die Aufbewahrung.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Tabletten werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen oder in weißen undurchsichtigen HDPE-Behältnissen verpackt und mit einer Induktionsversiegelung mit Folie versiegelt.
Blisterpackungen: 1 (x100), 9, 10, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 200, 300, 500, 600 oder 1000 Filmtabletten
HDPE-Behältnisse: 10, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 180, 200, 300, 400, 500, 600 oder 1000 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Juta Pharma GmbH
Gutenbergstraße 13
24941 Flensburg
8. ZULASSUNGSNUMMER
2203370.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
04.04.2019
10. STAND DER INFORMATION
06/2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
