5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Schilddrüsenpräparate; Levothyroxin, Kombinationen,
ATC-Code: H03AA51.
a) Levothyroxin
Das in L-Thyroxin Henning plus enthaltene synthetische Levothyroxin ist in seiner Wirkung mit dem von der Schilddrüse vorwiegend gebildeten natürlich vorkommenden Schilddrüsenhormon identisch. Der Körper kann nicht zwischen endogen gebildetem und exogenem Levothyroxin unterscheiden.
Thyroxin (T4) wird in der Schilddrüse aus Iodid und der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Nach partieller Umwandlung zu Liothyronin (T3), besonders in Leber und Niere, und Übertritt in die Körperzellen werden durch Aktivierung der T3-Rezeptoren die charakteristischen Schilddrüsenhormonwirkungen auf Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel beobachtet.
b) Iodid
Die Wirkungen, die exogen zugeführtes Iod auf den menschlichen Organismus hat, sind abhängig von der täglich zugeführten Iodmenge, der Art des Iodpräparates sowie vom Zustand der Schilddrüse (gesundes Organ, latente oder manifeste Erkrankung).
Als Baustein für die Synthese der Schilddrüsenhormone Thyroxin und Triiodthyronin ist Iod ein essenzieller Nahrungsbestandteil.
Der Iodbedarf, d. h. die Menge Iod, die täglich zugeführt werden muss, um das Auftreten einer endemischen Struma zu verhindern, liegt in der Größenordnung von 100 − 150 Mikrogramm pro Tag. Diese Mindestzufuhr wird unter den Ernährungsbedingungen in der Bundesrepublik Deutschland nicht erreicht. Die von der WHO empfohlene tägliche Zufuhr liegt zwischen 150 und 300 Mikrogramm Iod.
Der Iodaufnahme auf elektrochemischem Wege (Iodination) in die Epithelzellen der Schilddrüsenfollikel folgt eine Oxidation durch das Enzym Iodid-Peroxidase mit H2O2 als Cosubstrat, aus dem elementares Iod hervorgeht. Dabei wird ein Teil der Tyrosinreste des Glykoproteins Thyreoglobulin in den Positionen 3 und z. T. auch 5 des aromatischen Ringes iodiert (Iodisation).
Die iodierten Tyrosinreste verbinden sich durch oxidative Kondensation zum Thyroningerüst. Hauptprodukte sind Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3). Der so entstandene Thyronin-Thyreoglobulin-Komplex wird als Speicherform des Schilddrüsenhormons in das Kolloid der Schilddrüsenfollikel exozytiert. Das fertige Hormon kann auf diese Weise Tage oder Wochen abrufbereit gespeichert werden.
Physiologische Iodmengen (bis etwa 300 Mikrogramm) wirken bei dem in der Bundesrepublik herrschenden Iodmangel substitutiv, d. h., sie beugen der Iodmangelstruma vor, können bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen die Schilddrüsengröße normalisieren und sie nehmen Einfluss auf eine Reihe gestörter biochemischer Parameter (T3/T4-Quotient, TSH-Spiegel).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
a) Levothyroxin
Bei oraler Applikation von L-Thyroxin Henning plus werden ca. 75−85 % des Levothyroxins resorbiert, wenn die Einnahme morgens ca. ½ Stunde vor dem Frühstück erfolgt. Wird das Präparat zu einer Mahlzeit gegeben, so ist die Resorption um etwa ein Fünftel auf 60−70 % vermindert. Resorptionsort ist der Dünndarm.
Maximale Plasmaspiegel werden ca. 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Der Wirkungseintritt erfolgt bei Beginn einer oralen Therapie nach 3 bis 5 Tagen.
Das Verteilungsvolumen errechnet sich auf ca. 10 bis 12 l. Levothyroxin ist zu ca. 99,97 % an spezifische Transportproteine gebunden. Diese Protein-Hormon-Bindung ist nicht kovalent, sodass ein ständiger und sehr schneller Austausch zwischen freiem und gebundenem Hormon stattfindet.
Die metabolische Clearance für Levothyroxin liegt bei ca. 1,2 l Plasma/Tag. Der Abbau erfolgt hauptsächlich in Leber, Niere, Gehirn und Muskel. Die Metaboliten werden mit Urin und Faeces ausgeschieden.
Die Plasmahalbwertszeit von Levothyroxin beträgt ca. 7 Tage; bei Hyperthyreose ist sie kürzer (3 bis 4 Tage) und bei Hypothyreose länger (ca. 9 bis 10 Tage).
Levothyroxin passiert die Plazenta nur in geringen Mengen. Unter normal dosierter Therapie werden nur geringe Mengen an Levothyroxin in die Muttermilch sezerniert.
Wegen der hohen Proteinbindung ist Levothyroxin weder der Hämodialyse noch der Hämoperfusion zugänglich.
b) Iodid
Iodid wird im Dünndarm zu nahezu 100 % resorbiert. Das Verteilungsvolumen beim Gesunden beträgt im Mittel etwa 23 Liter (38 % des Körpergewichts). Der Serumspiegel von anorganischem Iod liegt normalerweise zwischen 0,1 und 0,5 Mikrogramm/dl.
Im Organismus wird Iodid von der Schilddrüse und von anderen Geweben wie Speicheldrüsen, Brustdrüse und Magen angereichert. Im Speichel, im Magensaft und in der Muttermilch beträgt die Iodkonzentration etwa das 30fache der Plasmakonzentration.
Die Iodclearance der Schilddrüse hängt von ihrem Funktionszustand ab. Erhöhte TSH-Spiegel erhöhen, supprimierte TSH-Spiegel hemmen die Iodaufnahme. Iodverarmte Schilddrüsen nehmen vermehrt Iod auf, bis der endogene Iodpool aufgefüllt ist.
Danach stellt sich ein Steady State ein, in dem die Iodausscheidung der Iodaufnahme entspricht. Die Iodausscheidung erfolgt primär renal; nur ein geringer Teil des Iodids wird über den Stuhl ausgeschieden.
Die renale Iodausscheidung gilt als Maß für die Iodversorgung des Organismus.
Bioverfügbarkeit
Wie unter „Pharmakokinetik“ (siehe Abschnitt 5.2 „b) Iodid“) ausgeführt, wird Iodid im Dünndarm zu nahezu 100 % resorbiert, unabhängig von seiner Zubereitung.
Zur Bioverfügbarkeit von Levothyroxin aus L-Thyroxin Henning plus liegt eine im Jahr 2003 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit 48 männlichen Probanden vor.
Die im Studiendesign verwendeten Prüfparameter entsprachen im Wesentlichen den Messwerten, die zur Überprüfung einer Strumabehandlung beim Patienten allgemein Anwendung finden.
Die untersuchten Wirkstärken sind bioäquivalent mit der Referenz-Trinklösung.
Siehe Tabelle.
Testpräparat (T)
(L-Thyroxin Henning plus)
Referenz-Trinklösung (R)
(Levothyroxin) | N* | Maximale Plasma-
konzentration
(Cmax) in
Mikrogramm/l: | Zeitpunkt der
maximalen
Plasma-
konzentration
(tmax) in h: | Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
(AUC) in
Mikrogramm × h/l: |
12 × 50 Mikrogramm (T)
600 Mikrogramm (R) | 24
| 122,5 ± 22,4
124,8 ± 22,3 | 3,2 ± 4,6
1,9 ± 0,8 | 4.859 ± 706,7
4.900 ± 785,2 |
6 × 100 Mikrogramm (T)
600 Mikrogramm (R) | 24
| 116,0 ± 15,8
122,1 ± 14,1 | 3,5 ± 4,6
1,9 ± 1,2 | 4.439 ± 878,8
4.643 ± 697,2 |
Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.
*N = Anzahl der Probanden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Levothyroxin und Kaliumiodid ist sehr gering.
Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Levothyroxin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund) durchgeführt. In hohen Dosen wurden Anzeichen einer Hepatopathie, erhöhtes Auftreten von spontanen Nephrosen sowie veränderten Organgewichten bei der Ratte gesehen. Beim Hund wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Erkenntnismaterial zum mutagenen Potenzial von Levothyroxin liegt nicht vor. Es haben sich bisher keine Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte für eine Schädigung der Nachkommenschaft durch Veränderungen des Genoms durch Schilddrüsenhormone ergeben.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levothyroxin wurden nicht durchgeführt.
Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potenzial von Iod sind nicht bekannt.
In-vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von Iod verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Schilddrüsenhormone passieren die Plazenta zu einem sehr kleinen Anteil.
Erkenntnismaterial über Schädigungen der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit liegt nicht vor. Es existieren keinerlei Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte.
Aus tierexperimentellen Untersuchungen liegen keine Hinweise auf teratogene Effekte von Iodid vor. Iodid ist plazentagängig und kann in inadäquat dosierter Gabe an die Mutter beim Fetus zu Hypothyreose und/ oder Struma führen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Leichtes, basisches Magnesiumcarbonat
Maisstärke
vorverkleisterte Stärke (Mais)
mikrokristalline Cellulose
hochdisperses Siliciumdioxid
hydriertes Rizinusöl
Natriumthiosulfat (Ph. Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Opake PVC/Aluminium-Blisterpackungen.
Packungen mit
25 Tabletten (Musterpackung)
28 Tabletten
50 Tabletten
98 Tabletten
100 Tabletten
280 Tabletten (Klinikpackung)
500 Tabletten (Klinikpackung)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
65926 Frankfurt am Main
Postanschrift:
Postfach 80 08 60
65908 Frankfurt am Main
Telefon: 0800 52 52 010
E-Mail: medinfo.de@sanofi.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
L-Thyroxin Henning 50 plus: 60184.00.00
L-Thyroxin Henning 75 plus: 60185.00.00
L-Thyroxin Henning 100 plus: 60186.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
17. Januar 2007
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juni 2013
10. STAND DER INFORMATION
Februar 2023_2
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
