5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Schilddrüsenpräparate; Levothyroxin, Kombinationen,
ATC-Code: H03AA51
a) Levothyroxin
Das in L-Thyroxin Jod Aristo enthaltene synthetische Levothyroxin ist in seiner Wirkung mit dem von der Schilddrüse vorwiegend gebildeten natürlich vorkommenden Schilddrüsenhormon identisch. Der Körper kann nicht zwischen endogen gebildetem und exogenem Levothyroxin unterscheiden.
Thyroxin (T4 ) wird in der Schilddrüse aus Iodid und der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Nach partieller Umwandlung zu Liothyronin (T3), besonders in Leber und Niere, und Übertritt in die Körperzellen werden durch Aktivierung der T3 -Rezeptoren die charakteristischen Schilddrüsenhormonwirkungen auf Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel beobachtet.
b) Iodid
Die Wirkungen, die exogen zugeführtes Iod auf den menschlichen Organismus hat, sind abhängig von der täglich zugeführten Iodmenge, der Art des Iodpräparates sowie vom Zustand der Schilddrüse (gesundes Organ, latente oder manifeste Erkrankung).
Als Baustein für die Synthese der Schilddrüsenhormone Thyroxin und Triiodthyronin ist Iod ein essenzieller Nahrungsbestandteil. Der Iodbedarf, d. h. die Menge Iod, die täglich zugeführt werden muss, um das Auftreten einer endemischen Struma zu verhindern, liegt in der Größenordnung von 100 – 150 Mikrogramm pro Tag. Diese Mindestzufuhr wird unter den Ernährungsbedingungen in der Bundesrepublik Deutschland nicht erreicht. Die von der WHO empfohlene tägliche Zufuhr liegt zwischen 150 und 300 Mikrogramm Iod.
Der Iodaufnahme auf elektrochemischem Wege (Iodination) in die Epithelzellen der Schilddrüsenfollikel folgt eine Oxidation durch das Enzym Iodid-Peroxidase mit H2O2 als Cosubstrat, aus dem elementares Iod hervorgeht. Dabei wird ein Teil der Tyrosinreste des Glykoproteins Thyreoglobulin in den Positionen 3 und z. T. auch 5 des aromatischen Ringes iodiert (Iodisation).
Die iodierten Tyrosinreste verbinden sich durch oxidative Kondensation zum Thyroningerüst. Hauptprodukte sind Thyroxin (T4 ) und Triiodthyronin (T3 ). Der so entstandene Thyronin-Thyreoglobulinkomplex wird als Speicherform des Schilddrüsenhormons in das Kolloid der Schilddrüsenfollikel exozytiert. Das fertige Hormon kann auf diese Weise Tage oder Wochen abrufbereit gespeichert werden.
Physiologische Iodmengen (bis etwa 300 Mikrogramm) wirken bei dem in der Bundesrepublik herrschenden Iodmangel substitutiv, d. h., sie beugen der Iodmangelstruma vor, können bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen die Schilddrüsengröße normalisieren, und sie nehmen Einfluss auf eine Reihe gestörter biochemischer Parameter (T3 /T4-Quotient, TSH-Spiegel).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
a) Levothyroxin
Bei oraler Applikation von L-Thyroxin Jod Aristo werden ca. 75 – 85 % des Levothyroxins resorbiert, wenn die Einnahme morgens ca. 1⁄2 Stunde vor dem Frühstück erfolgt. Wird das Präparat zu einer Mahlzeit gegeben, so ist die Resorption um etwa ein Fünftel auf 60 – 70 % vermindert. Resorptionsort ist der Dünndarm.
Maximale Plasmaspiegel werden ca. 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkungseintritt erfolgt bei Beginn einer oralen Therapie nach 3 bis 5 Tagen.
Das Verteilungsvolumen errechnet sich auf ca. 10 bis 12 l. Levothyroxin ist zu ca. 99,97 % an spezifische Transportproteine gebunden. Diese Protein-Hormon-Bindung ist nicht kovalent, so dass ein ständiger und sehr schneller Austausch zwischen freiem und gebundenem Hormon stattfindet. Die metabolische Clearance für Levothyroxin liegt bei ca. 1,2 l Plasma/Tag. Der Abbau erfolgt hauptsächlich in Leber, Niere, Gehirn und Muskel. Die Metaboliten werden mit Urin und Faeces ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit von Levothyroxin beträgt ca. 7 Tage; bei Hyperthyreose ist sie kürzer (3 bis 4 Tage) und bei Hypothyreose länger (ca. 9 bis 10 Tage).
Levothyroxin passiert die Plazenta nur in geringen Mengen. Unter normal dosierter Therapie werden nur geringe Mengen an Levothyroxin in die Muttermilch sezerniert. Wegen der hohen Proteinbindung ist Levothyroxin weder der Hämodialyse noch der Hämoperfusion zugänglich.
b) Iodid
Iodid wird im Dünndarm zu nahezu 100 % resorbiert. Das Verteilungsvolumen beim Gesunden beträgt im Mittel etwa 23 Liter (38 % des Körpergewichts). Der Serumspiegel von anorganischem Iod liegt normalerweise zwischen 0,1 und 0,5 Mikrogramm/dl. Im Organismus wird Iodid von der Schilddrüse und von anderen Geweben wie Speicheldrüsen, Brustdrüse und Magen angereichert. Im Speichel, im Magensaft und in der Muttermilch beträgt die Iodkonzentration etwa das 30-Fache der Plasmakonzentration. Die Iodclearance der Schilddrüse hängt von ihrem Funktionszustand ab. Erhöhte TSH-Spiegel erhöhen, supprimierte TSH-Spiegel hemmen die Iodaufnahme. Iodverarmte Schilddrüsen nehmen vermehrt Iod auf, bis der endogene Iodpool aufgefüllt ist.
Danach stellt sich ein Steady State ein, in dem die Iodausscheidung der Iodaufnahme entspricht. Die Iodausscheidung erfolgt primär renal; nur ein geringer Teil des Iodids wird über den Stuhl ausgeschieden. Die renale Iodausscheidung gilt als Maß für die Iodversorgung des Organismus.
Bioverfügbarkeit
Wie unter „Pharmakokinetik“ (siehe Abschnitt 5.2 „b) Iodid“) ausgeführt, wird Iodid im Dünndarm zu nahezu 100 % resorbiert, unabhängig von seiner Zubereitung.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Levothyroxin und Kaliumiodid ist sehr gering.
Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Levothyroxin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund) durchgeführt. In hohen Dosen wurden Anzeichen einer Hepatopathie, erhöhtes Auftreten von spontanen Nephrosen sowie veränderten Organgewichten bei der Ratte gesehen. Beim Hund wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Erkenntnismaterial zum mutagenen Potenzial von Levothyroxin liegt nicht vor. Es haben sich bisher keine Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte für eine Schädigung der Nachkommenschaft durch Veränderungen des Genoms durch Schilddrüsenhormone ergeben.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levothyroxin wurden nicht durchgeführt.
Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potenzial von Iod sind nicht bekannt.
In-vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von Iod verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Schilddrüsenhormone passieren die Plazenta zu einem sehr kleinen Anteil. Erkenntnismaterial über Schädigungen der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit liegt nicht vor. Es existieren keinerlei Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte. Aus tierexperimentellen Untersuchungen liegen keine Hinweise auf teratogene Effekte von Iodid vor. Iodid ist plazentagängig und kann in inadäquat dosierter Gabe an die Mutter beim Fetus zu Hypothyreose und/ oder Struma führen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)
mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Maisstärke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
L-Thyroxin Jod Aristo 50 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten: 15 Monate
L-Thyroxin Jod Aristo 75 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten: 15 Monate
L-Thyroxin Jod Aristo 100 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten: 18 Monate
L-Thyroxin Jod Aristo 125 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten: 18 Monate
L-Thyroxin Jod Aristo 150 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten: 18 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 8C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung aus PVC-Folie (Farbe: weiß opak) und Aluminiumfolie
Originalpackungen mit 30 Tabletten, 50 Tabletten und 100 Tabletten
Klinikpackungen mit 500 Tabletten (10× 50 bzw. 5× 100 Tabletten)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Straße 8 – 10
13435 Berlin
Deutschland
Tel.: +49 30 71094-4200
Fax: +49 30 71094-4250
8. ZULASSUNGSNUMMERN
L-Thyroxin Jod Aristo 50 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten
48550.00.00
L-Thyroxin Jod Aristo 75 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten
48550.01.00
L-Thyroxin Jod Aristo 100 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten
48550.03.00
L-Thyroxin Jod Aristo 125 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten
48550.05.00
L-Thyroxin Jod Aristo 150 Mikrogramm/ 150 Mikrogramm Tabletten
48550.06.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Datum der Erteilung der Zulassung:
14. Oktober 2003
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
04. Februar 2013
10. STAND DER INFORMATION
01/2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
