5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, schnell wirkend,
ATC Code: A10AB04
Wirkmechanismus
Die primäre Wirkung von Lyumjev liegt in der Regulierung des Glucosestoffwechsels. Insuline wie Insulin lispro, der Wirkstoff in Lyumjev, wirken spezifisch durch Bindung an Insulinrezeptoren. Rezeptorgebundenes Insulin erniedrigt die Blutglucose, indem es die periphere Glucoseaufnahme durch Skelettmuskel und Fettgewebe stimuliert und die Glucoseproduktion in der Leber inhibiert. Insulin inhibiert die Lipolyse sowie Proteolyse und regt die Proteinsynthese an.
Lyumjev ist eine Insulin lispro-Formulierung, die Citrat und Treprostinil enthält. Citrat erhöht die lokale, vaskuläre Permeabilität und Treprostinil induziert eine Vasodilatation der lokalen Blutgefäße, um eine beschleunigte Absorption des Insulin lispro zu erreichen.
Pharmakodynamische Effekte
Frühe und späte Insulinwirkung
Es wurde eine „Glucose-clamp“-Studie an 40 Patienten mit Typ 1-Diabetes, die jeweils 15 Einheiten Lyumjev oder Humalog subkutan als Einzeldosis erhielten, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 dargestellt. Es hat sich herausgestellt, dass eine Einheit Lyumjev gleichwertig zu einer Einheit Humalog ist, wobei die Wirkung von Lyumjev schneller eintritt und die Wirkdauer verkürzt ist.
• Die Wirkung von Lyumjev trat 20 Minuten nach der Verabreichung ein und somit 11 Minuten schneller im Vergleich zu Humalog.
• Während der ersten 30 Minuten nach der Verabreichung von Lyumjev zeigte sich eine dreimal größere blutglucosesenkende Wirkung im Vergleich zu Humalog.
• Die maximale blutglucosesenkende Wirkung von Lyumjev lag zwischen 1 und 3 Stunden nach der Injektion vor.
• Die späte Insulinwirkung von der 4. Stunde bis zum Ende des „Glucose-clamps“ war bei Lyumjev 54 % niedriger im Vergleich zu Humalog.
• Lyumjev zeigte mit einer Wirkdauer von 5 Stunden eine um 44 Minuten kürzere Wirkdauer im Vergleich zu Humalog.
• Die Gesamtmenge an Glucose, die bei dem „Glucose-clamp“ infundiert wurde, war bei Lyumjev und Humalog vergleichbar.
Siehe Abbildung 1
Auch bei Patienten mit Typ 2-Diabetes konnte unter Lyumjev eine schneller einsetzende frühe Insulinwirkung bei verkürzter Wirkdauer nachgewiesen werden.
Die gesamt- und maximal-glucosesenkende Wirkung von Lyumjev nahm mit steigender Dosis im therapeutischen Bereich zu. Der frühe Wirkeintritt und die Gesamt-Insulinwirkung von Lyumjev waren bei Verabreichung in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel vergleichbar.
Senkung der postprandialen Glucose (PPG)
Lyumjev senkte die PPG über die komplette Dauer von 5 Stunden nach Gabe einer standardisierten Testmahlzeit (Unterschied zum Wert vor der Mahlzeit AUC (0 bis 5 h)) im Vergleich zu Humalog.
• Lyumjev reduzierte die PPG bei Patienten mit Typ 1-Diabetes während des 5-stündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe der Testmahlzeit im Vergleich zu Humalog um 32 %, wenn das Arzneimittel zu Beginn der Mahlzeit verabreicht wurde und um 18 %, wenn es 20 Minuten nach dem Beginn der Mahlzeit verabreicht wurde.
• Lyumjev reduzierte die PPG bei Patienten mit Typ 2-Diabetes während des 5-stündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe der Testmahlzeit im Vergleich zu Humalog um 26 %, wenn es zu Beginn der Mahlzeit verabreicht wurde und um 24 %, wenn es 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit verabreicht wurde.
Vergleich zwischen Lyumjev 200 Einheiten/ml und Lyumjev 100 Einheiten/ml
Die gesamt- und maximal-glucosesenkende Wirkung waren für Lyumjev 200 Einheiten/ml und Lyumjev 100 Einheiten/ml vergleichbar. Es ist keine Dosisumrechnung erforderlich, wenn ein Patient von einer Konzentration auf eine andere umgestellt wird.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Lyumjev wurde in 2 randomisierten, aktiv kontrollierten Studien, die an Erwachsenen durchgeführt wurden, nachgewiesen.
Erwachsene mit Typ 1-Diabetes
PRONTO-T1D war eine 26-wöchige „treat-to-target“-Studie mit 1 222 Patienten zur Bestimmung der Wirksamkeit von Lyumjev bei täglich mehrfacher Injektionstherapie. Die Aufteilung der Patientengruppen erfolgte randomisiert. Die Patienten erhielten je nach Gruppe verblindet Lyumjev zur Mahlzeit, verblindet Humalog zur Mahlzeit oder openlabel Lyumjev nach der Mahlzeit. Alle erhielten die Medikation in Kombination mit Insulin glargin oder Insulin degludec. Bei Injektion von Lyumjev oder Humalog zur Mahlzeit erfolgte diese zwischen 0 und 2 Minuten vor der Mahlzeit und die Injektion des postprandialen Lyumjev erfolgte 20 Minuten nach dem Beginn der Mahlzeit.
Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 und Abbildung 2 dargestellt. 37,4 % der mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelten Patienten, 33,6 % der mit Humalog zur Mahlzeit behandelten Patienten, sowie 25,6 % der mit Lyumjev nach Beginn der Mahlzeit behandelten Patienten, erreichten einen HbA1c-Zielwert von < 7 %.
Die Basal-, Bolus- und Gesamtinsulindosis war über alle Studienarme nach 26 Wochen vergleichbar.
Im Anschluss an die 26-wöchige Periode wurde die Studie in beiden verblindeten Behandlungsarmen bis Woche 52 weitergeführt. Der HbA1c war am Studienendpunkt nach 52 Wochen statistisch nicht signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsarmen.
Siehe Tabelle 2 und Abbildung 2
Kontinuierliche Glucoseüberwachung (CGM) bei erwachsenen Patienten mit Typ 1-Diabetes
Eine Untergruppe von Patienten (N = 269) nahm an einer Auswertung teil, bei der Blutglucoseprofile ambulant über 24 Stunden mittels verblindetem CGM bestimmt wurden. Bei der CGM-Bewertung der Glucoseanstiege oder der Flächen unter den Kurven in den Zeitintervallen 0 bis 2 Stunden, 0 bis 3 Stunden und 0 bis 4 Stunden nach der Mahlzeit, zeigte sich in Woche 26, dass die Werte der Patienten, die mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Humalog behandelten Patienten, statistisch signifikant länger im Zielbereich lagen. Patienten, die mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelt wurden, waren in der Zeit von 6 bis 24 Uhr mit 603 bzw. 396 Minuten statistisch signifikant länger im Zielbereich von 3,9 bis 10 mmol/l (71 bis 180 mg/dl) bzw. von 3,9 bis 7,8 mmol/l (71 bis 140 mg/ dl). Damit befanden sich diese Patienten 44 bzw. 41 Minuten länger im Zielbereich im Vergleich zu den Patienten, die Humalog erhielten.
Erwachsene mit Typ 2-Diabetes
PRONTO-T2D war eine 26-wöchige „treat-to-target”-Studie mit 673 Patienten zur Bestimmung der Wirksamkeit von Lyumjev. Die Aufteilung der Patientengruppen erfolgte randomisiert. Die Patienten erhielten je nach Gruppe verblindet Lyumjev zur Mahlzeit oder verblindet Humalog zur Mahlzeit, jeweils in Kombination mit einem Basalinsulin (Insulin glargin oder Insulin degludec) als Basal-Bolus-Therapie. Die Injektion von Lyumjev oder Humalog zur Mahlzeit erfolgte zwischen 0 und 2 Minuten vor der Mahlzeit. Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 3 und Abbildung 3 dargestellt.
58,2 % der mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelten Patienten und 52,5 % der mit Humalog zur Mahlzeit behandelten Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert von < 7 %.
Die Basal-, Bolus- und Gesamtinsulindosis war über alle Studienarme am Ende der Studie vergleichbar.
Siehe Tabelle 3 und Abbildung 3
Besondere Patientengruppen
Ältere
In den beiden 26-wöchigen klinischen Studien (PRONTO-T1D und PRONTO-T2D) waren von 1 116 Patienten mit Typ 1- oder Typ 2-Diabetes, die mit Lyumjev behandelt wurden, 187 Patienten (17 %) ≥ 65 Jahre alt und 18 Patienten (2 %) ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Lyumjev zeigte im Vergleich zu Humalog nach Injektion eine schnellere Absorption von Insulin lispro und die Expositionsdauer war sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Diabetes kürzer. Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes:
• Nach der Injektion flutet Lyumjev nach ca. 1 Minute im Blutkreislauf an. Damit flutet es im Vergleich zu Humalog 5 Minuten schneller an.
• Die Zeitspanne bis zum Erreichen der halbmaximalen Konzentration war bei Lyumjev 14 Minuten kürzer im Vergleich zu Humalog.
• Nach einer Injektion von Lyumjev war in den ersten 15 Minuten siebenmal mehr Insulin lispro im Blutkreislauf im Vergleich zu Humalog und in den ersten 30 Minuten dreimal mehr.
• Nach der Verabreichung von Lyumjev wurde die maximale Konzentration von Insulin lispro nach 57 Minuten erreicht.
• Nach einer Lyumjev-Injektion war nach 3 Stunden 41 % weniger Insulin lispro im Blutkreislauf im Vergleich zu Humalog.
• Die Dauer der Insulin lispro Exposition war unter Lyumjev 60 Minuten kürzer im Vergleich zu Humalog.
• Die Gesamtexposition (Verhältnis und 95 % CI von 1,03 (0,973; 1,09)) und maximale Konzentration (Verhältnis und 95 % CI von 1,06 (0,97; 1,16)) von Insulin lispro waren bei Lyumjev und Humalog vergleichbar.
Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes betrug die Tag-zu-Tag-Variabilität [CV %] von Lyumjev 13 % für die Gesamtexposition an Insulin lispro (AUC, 0 – 10 h) und 23 % für die maximale Konzentration an Insulin lispro (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit von Insulin lispro nach subkutaner Verabreichung von Lyumjev in Bauch, Oberarm und Oberschenkel lag bei ca. 65 %. Die beschleunigte Absorption von Insulin lispro bleibt auch ungeachtet der Injektionsstelle erhalten (Bauch, Oberarm und Oberschenkel). Es sind keine Expositionsdaten nach der Injektion in das Gesäß verfügbar.
Die maximale Konzentration und die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Konzentration waren für die Verabreichung in Bauch und Oberarm vergleichbar. Bei Verabreichung in den Oberschenkel war die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Konzentration länger und die maximale Konzentration niedriger.
Die Gesamtexposition und maximale Konzentration von Insulin lispro stieg innerhalb des Bereichs von 7 bis 30 Einheiten mit steigender subkutan verabreichter Dosis von Lyumjev proportional an.
Vergleich zwischen Lyumjev 200 Einheiten/ml und Lyumjev 100 Einheiten/ml
Die Ergebnisse einer Studie an gesunden Probanden zeigten nach Gabe einer Einzeldosis von je 15 Einheiten, dass Lyumjev 200 Einheiten/ml bioäquivalent zu Lyumjev 100 Einheiten/ml ist. Dies gilt sowohl für die Fläche unter der Kurve (Insulin lispro Serumkonzentration von Zeitpunkt null bis unendlich) als auch für die maximale Insulin lispro Konzentration. Nach Verabreichung von Lyumjev 200 Einheiten/ml konnte eine ähnlich beschleunigte Absorption von Insulin lispro ermittelt werden wie bei der Verabreichung von Lyumjev 100 Einheiten/ml. Es ist keine Dosisumrechnung erforderlich, wenn ein Patient von einer Konzentration auf eine andere umgestellt wird.
Verteilung
Das geometrische Mittel (% Variationskoeffizient [CV %]) des Verteilungsvolumens (Vd) von Insulin lispro betrug bei gesunden Probanden 34 l (30 %) bei intravenöser Anwendung von Lyumjev als Bolusinjektion mit einer Einmaldosis von 15 Einheiten.
Elimination
Das geometrische Mittel (CV %) der Insulin lispro-Clearance lag bei 32 l/Stunde (22 %). Nach intravenöser Anwendung von Lyumjev als Bolusinjektion mit einer Einmaldosis von 15 Einheiten lag die mediane Halbwertszeit von Insulin lispro bei gesunden Probanden bei 44 Minuten.
Besondere Patientengruppen
Bei erwachsenen Patienten hatten Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Lyumjev.
Kinder und Jugendliche
Die Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen Lyumjev und Humalog waren bei Kindern und Jugendlichen mit den Beobachtungen bei Erwachsenen insgesamt vergleichbar. Nach einer subkutanen Injektion zeigte sich bei Lyumjev im Vergleich zu Humalog eine beschleunigte Resorption mit einer höheren Insulin lispro Früh-Exposition bei Kindern (8 – 11 Jahre) und Jugendlichen (12 – 17 Jahre) bei einer vergleichbaren Gesamtexposition, maximalen Konzentration und Zeit bis zur maximalen Konzentration.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion
Einschränkungen der Nieren- und Leberfunktion haben keinen bekannten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Insulin lispro.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die nicht-klinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung für Menschen, basierend auf konventionellen Studien mit Insulin lispro zur pharmakologischen Sicherheit, zur wiederholten Dosistoxizität, zur Genotoxizität, zum karzinogenen Potential, zur Reproduktionstoxizität und zur postexpositionellen Entwicklung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Glycerol
Magnesiumchlorid-Hexahydrat
Metacresol (Ph. Eur.)
Natriumcitrat
Treprostinil-Natrium
Zinkoxid
Wasser für Injektionszwecke
Salzsäure und Natriumhydroxid (für die pH-Wert-Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Insulinen oder Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor Gebrauch
2 Jahre
Nach erstmaligem Gebrauch
28 Tage
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Vor Gebrauch
Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach erstmaligem Gebrauch
Nicht im Kühlschrank lagern.
Nicht über 30 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Pen-Schutzkappe auf dem Pen belassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Klarglaspatronen vom Typ I, abgedichtet mit Scheibenstopfen, die mit Aluminiumsiegeln und Halobutyl-Kolben gesichert sind.
Die 3 ml Patronen sind in einem Einwegpen, dem „KwikPen“, montiert.
Das Arzneimittel ist in einem weißen Karton mit dunkelblauen Balken und dunkel- und hellblauem Schachbrettdesign sowie einer Abbildung des Pens verpackt. Auf dem Umkarton und dem Etikett ist die Insulinstärke in einer Box mit gelbem Hintergrund hervorgehoben. Auf dem Patronenhalter befindet sich ein gelbes Warnschild mit der Aufschrift „Nur in diesem Pen anwenden, sonst kann schwere Überdosierung auftreten“. Der KwikPen und der Dosierknopf sind graubraun. Der Dosierknopf ist mit erhöhten Seitenrändern versehen.
3 ml KwikPen: Packungen zu 2 oder 5 Fertigpens oder eine Bündelpackung zu 10 (2 Packungen mit je 5) Fertigpens.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Lyumjev sollte klar und farblos sein. Es darf nicht verwendet werden, wenn es milchig oder verfärbt aussieht, oder wenn es Partikel oder Klümpchen enthält.
Lyumjev darf nicht verwendet werden, wenn es gefroren wurde.
Vor jedem Gebrauch muss eine neue Nadel angebracht werden. Nadeln dürfen nicht wiederverwendet werden. Nadeln werden nicht bereitgestellt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend der nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Eli Lilly Nederland B. V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Niederlande.
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/20/1422/013
EU/1/20/1422/014
EU/1/20/1422/015
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
24. März 2020
10. STAND DER INFORMATION
November 2022
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseite der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
12. PACKUNGSGRÖSSEN IN DEUTSCHLAND
Lyumjev 200 Einheiten/ml KwikPen Injektionslösung im Fertigpen
5 Pens zu je 3 ml PZN: 16508367
10 (2 × 5) Pens zu je 3 ml PZN: 16508404
5 Pens zu je 3 ml (Klinikpackung) PZN: 16508396
13. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
Lilly Deutschland GmbH
Werner-Reimers-Straße 2 – 4
D-61352 Bad Homburg
Tel. +49-(0) 6172 273 2222
