5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika; Psychostimulanzien, Mittel für die ADHD und Nootropika; zentral wirkende Sympathomimetika
ATC-Code: N06BA04
Wirkmechanismus:
Medikinet adult ist ein leichtes ZNS-Stimulans mit stärker ausgeprägten Wirkungen auf mentale als auf motorische Aktivitäten. Seine Wirkungsweise beim Menschen ist nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass seine Wirkung durch kortikale Stimulierung und möglicherweise durch Stimulierung des retikulär aufsteigenden Aktivierungssystems erfolgt.
Der Wirkmechanismus, durch den Medikinet adult mentale Veränderungen und Verhaltensänderungen bewirkt, ist nicht eindeutig geklärt, auch gibt es keinen schlüssigen Beweis dafür, wie diese Wirkungen mit dem Zustand des zentralen Nervensystems zusammenhängen. Es wird angenommen, dass die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen blockiert und die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum erhöht wird. Medikinet adult enthält ein razemisches Gemisch aus den d- und l-threo-Enantiomeren von Methylphenidathydrochlorid. Das d-Enantiomer ist pharmakologisch aktiver als das l-Enantiomer.
Medikinet adult wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten untersucht: 363 Patienten wurden in der EMMA-Studie (1) untersucht bei einer Behandlungsdauer von 24 Wochen. In der QUMEA-Studie (2) wurden 162 Patienten insgesamt 20 Wochen behandelt, wobei nach der 8-wöchigen Doppelblindphase alle Patienten in der offenen Phase für weitere 12 Wochen mit Medikinet adult behandelt wurden. Hauptzielparameter in beiden Studien war die Abnahme des Score gemäß WRI (Wender-Reimherr-Interview = WRAADS). Messzeitpunkt war Woche 24 (Studie 1) bzw. Woche 8 (Studie 2).
Die Tagesdosis wurde beginnend mit 10 mg täglich in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Veträglichkeit in wöchentlichen Schritten individuell titriert (Studie 1) bzw. beginnend mit einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht (Studie 2). Dabei sollte eine Dosis von 60 mg täglich (Studie 1) bzw. 1 mg/kg Körpergewicht (Studie 2) nicht überschritten werden. In der ersten Studie war Methylphenidat zum Endpunkt durchschnittlich niedriger dosiert, 0,55 mg/kg KG (verabreichte Tagesdosis min. 10 mg, max. 60 mg) im Vergleich zur zweiten Studie, durchschnittlich 0,9 mg/kg KG (verabreichte Tagesdosis min. 20 mg, max. 120 mg). Eine größere Effektstärke für die Studienpopulation insgesamt wurde bei Verabreichung einer höheren durchschnittlichen Dosis (0,9 mg/kg KG) berechnet, wie es in der QUMEA-Studie der Fall war. In den klinischen Studien ergaben sich nur eingeschränkte Erfahrungen mit Tagesdosen über 80 mg täglich, da nur 2 Patienten mit 120 mg/Tag behandelt wurden.
Dosis-/Geschlechtseffekte
Aufgrund des Ergebnisses der ersten Studie (EMMA) kann nicht ausgeschlossen werden, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede im Ansprechen auf Methylphenidat gibt und Frauen eventuell von geringeren Dosen profitieren. In dieser Studie zeigte sich bei Männern Wirksamkeit ausschließlich im höchsten Dosisbereich mit MPH > 0,7 mg/kg KG. Bei Frauen hingegen zeigte sich Wirksamkeit bereits im niedrigen (< 0,3 mg/kg KG) und mittleren Dosisbereich (0,3 – 0,7 mg/kg KG). Hinsichtlich der Symptomreduktion zeigte sich bei Frauen in der Hochdosisgruppe kein signifikanter Effekt und bezüglich der Response-Rate eine Wirksamkeit vergleichbar mit niedrigeren Dosisgruppen.
In der zweiten Studie (QUMEA) konnten diese Geschlechtseffekte nicht zuverlässig bestätigt werden, da der niedrige Dosisbereich nicht verabreicht wurde, und nur wenige Patienten im mittleren Dosisbereich behandelt wurden. In der Hochdosis-Gruppe war die Response-Rate bei Frauen signifikant höher im Vergleich Verum vs. Placebo, bei Männern wurde ein nicht-signifikantes Ergebnis erzielt. Bezüglich des Hauptzielparameters (Reduktion des WRI in Woche 8) wurde sowohl bei Männern als auch Frauen eine signifikante Reduktion des Score im Vergleich zu Placebo erzielt.
Für die Studienpopulation insgesamt liegen folgende Daten vor:
Für die Abnahme des Gesamtscore WRI in der EMMA-Studie in Woche 24 wurde eine Effektstärke von 0,39 und in der QUMEA-Studie in Woche 8 eine Effektstärke von 0,54 berechnet.
Die Responder-Rate in der QUMEA-Studie betrug 44,1 % vs. 18 % (Verum vs. Placebo), p = 0,0004.
Medikinet adult wurde in einer weiteren randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten klinischen Studie (Comparison of Methylphenidate and Psychotherapy Study - COMPAS-Studie) an 433 erwachsenen Patienten untersucht.
Die Teilnehmer erhielten entweder eine kognitive Verhaltenstherapie in Gruppen oder ein allgemeines klinisches Management mit Einzelangeboten für Beratungsgespräche zusätzlich zur täglichen Gabe von Placebo oder Medikinet adult. Die Behandlung wurde über insgesamt 52 Wochen durchgeführt. Hauptzielparameter der Studie war die Reduktion der ADHS Symptomatik, gemessen an der Abnahme des CAARS-O: L score zwischen Baseline und nach 12 Wochen Therapie.
Im Ergebnis konnte die Überlegenheit einer Kombination aus Gruppentherapie oder klinischem Management mit Medikinet adult im Vergleich zur jeweiligen Kombination mit Placebo im Sinne einer Verbesserung der ADHS-Symptome gezeigt werden.
Die ADHS-Symptome nahmen unter Medikinet adult deutlich ab (n = 210; adjusted mean ADHD Index score, 16,2; ES = −0,81) im Vergleich zu Placebo (n = 209; adjusted mean ADHD Index score, 17,9; ES = −0,50). Der Unterschied war signifikant (ADHD Index score Unterschied von Medikinet adult gegenüber Placebo –1,7; 97,5 % CI, −3,0 zu −0,4; 95 % CI, −2,8 zu −0,6; p = 0,003).
Die durchschnittliche Tagesdosis (SD) der 179 mit Medikinet adult behandelten Patienten betrug 48,8 (20,2) mg.
Die COMPAS-Studie zeigte, dass psychologische Interventionen unter kontrollierten Bedingungen bei Erwachsenen in der Kombination mit Medikinet adult bessere Behandlungseffekte (über insgesamt 52 Wochen) hervorbrachten als in Kombination mit Placebo.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Medikinet adult hat ein Plasmaprofil, das zwei Phasen der Wirkstofffreisetzung zeigt: einen steilen initialen Anstieg ähnlich dem von sofort freisetzenden Methylphenidathydrochlorid-Tabletten und einen zweiten Anstieg etwa drei Stunden später, gefolgt von einem allmählichen Absinken.
Erfolgt die Einnahme bei Erwachsenen morgens nach dem Frühstück, wird der nicht retardierte Anteil der Hartkapsel rasch gelöst und eine initiale maximale Konzentration nach durchschnittlich 2 Stunden erreicht. Danach wird nach der Magenpassage im Dünndarm Methylphenidathydrochlorid aus dem retardierten Anteil der Hartkapsel freigesetzt und trägt zur Ausbildung einer Plateauphase über einen Zeitraum zwischen 3 h und 4 h bei, während der die Konzentrationen nicht unter 75 % der maximal erreichten Konzentrationen absinken. Der resorbierte Anteil von Methylphenidathydrochlorid bei einmal täglicher Anwendung ist vergleichbar zu dem konventioneller schnell freisetzender Formulierungen, die zweimal täglich gegeben werden.
Medikinet adult vereinigt die Vorteile einer raschen Anflutung mit dem Aufbau einer länger anhaltenden Plateauphase. Nach einmal täglicher Gabe von Medikinet adult 20 mg nach einem Frühstück wurden folgende pharmakokinetische Parameter ermittelt:
cmax = 6,4 ng/ml, tmax = 2,75 h, AUCinf = 48,9 ng · h · ml–1 und t1⁄2 = 3,2 h
Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) sowie die maximale Plasmakonzentration sind dosisproportional.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Die Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln mit hohem Fettanteil verzögert die Resorption (tmax) um annähernd 1,5 Stunden. Ob Medikinet adult mit einer normalen oder kalorienreichen Mahlzeit eingenommen wird zeigt keinen Unterschied in der Bioverfügbarkeit. Der Plasmakonzentrationsverlauf zeigt einen gleichen Verlauf in Bezug auf die Resorption.
Es ist nötig, dass Medikinet adult zu oder nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Die Nahrungsmittelaufnahme hat einen Effekt, der eine signifikante und relevante Retardierung zeigt. Dies rechtfertigt die Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln. Eine Empfehlung bezüglich der Art des Nahrungsmittels ist nicht notwendig.
Verabreichung des Kapselinhalts geöffneter Kapseln
Die cmax-, tmax- und AUC-Werte des Kapselinhalts geöffneter Kapseln sind vergleichbar (bioäquivalent) mit den intakten Kapseln. Daher kann Medikinet adult entweder als ganze Kapsel eingenommen oder der Kapselinhalt einer geöffneten Kapsel kann auf Apfelmus/Joghurt gestreut unverzüglich eingenommen und, ohne zu kauen, geschluckt werden.
Alter
Die Pharmakokinetik von Medikinet adult wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht.
Systemische Verfügbarkeit
Aufgrund des ausgeprägten „First-Pass“-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit bei etwa 30 % (11 – 51 %) der Dosis.
Verteilung
Im Blut werden Methylphenidat und seine Metaboliten im Plasma (57 %) und in den Erythrozyten (43 %) verteilt. Methylphenidat und seine Metaboliten haben eine geringe Plasmaprotein-Bindung (10 – 33 %). Das Verteilungsvolumen nach einmaliger intravenöser Gabe beträgt 2,2 l/kg (2,65 ± 1,1 l/ kg für d-Methylphenidat und 1,8 ± 0,9 l/kg für l-Methylphenidat).
Elimination
Methylphenidat wird mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden aus dem Plasma ausgeschieden. Die durchschnittliche systemische Clearance nach einmaliger intravenöser Gabe beträgt 0,565 l/h/ kg (0,40 ± 0,12 l/h/kg für d-Methylphenidat und 0,73 ± 0,28 l/h/kg für l-Methylphenidat). Nach oraler Gabe werden etwa 78 – 97 % der Dosis in 48 bis 86 Stunden über den Urin und 1 bis 3 % über Fäzes in metabolischer Form ausgeschieden. Nur eine geringe Menge (< 1 %) unverändertes Methylphenidat ist im Urin auffindbar. Ein Großteil einer intravenösen Dosis (89 %) wird mit dem Urin innerhalb 16 Stunden, wahrscheinlich ungeachtet des pH-Wertes, als Ritalinsäure mit dem Urin ausgeschieden.
Es gibt scheinbar keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Methylphenidat zwischen Kindern mit Hyperkinetischen Störungen/ADHS und gesunden erwachsenen Probanden.
Pharmakokinetische Eigenschaften von Methylphenidat wurden weder an Kindern unter 6 Jahren noch an Älteren über 65 Jahren erfasst.
Die renale Ausscheidung von Ritalinsäure kann im Falle einer verschlechterten Nierenfunktion verringert sein.
Der Großteil der Dosis wird als 2-Phenyl-2-Piperidyl-Essigsäure (PPAA, 60 – 86 %) mit dem Urin ausgeschieden.
Patientenkategorisierung
Es gibt keine ersichtlichen Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten von Methylphenidat bei hyperaktiven Kindern und gesunden erwachsenen Probanden. Eliminationsdaten von Patienten mit normaler Nierenfunktion lassen darauf schliessen, dass die renale Ausscheidung von unverändertem Methylphenidat bei bestehender Beeinträchtigung der Nierenfunktion, kaum verringert wird. Trotzdem kann die renale Ausscheidung von PPAA verringert sein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Daten zu Karzinogenität
In Lebenszeitstudien zur Karzinogenität mit Ratten und Mäusen wurde nur bei männlichen Mäusen eine vermehrte Anzahl von malignen Lebertumoren festgestellt. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.
Methylphenidat beeinflusste nicht die Reproduktionsleistung oder die Fertilität, wenn in gering mehrfach erhöhter Menge der klinischen Dosis verabreicht.
Schwangerschaft-Embryonale/Fötale Entwicklung
Methylphenidat wurde nicht als teratogen bei Ratten und Kaninchen eingestuft. Bei Ratten mit mütterlicherseits toxischen Dosen wurde fötale Toxizität (z. B. totaler Wurfverlust) und Mütter-Toxizität beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Sucrose (Saccharose)
Maisstärke
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1 : 1) (Ph. Eur.)
Talkum
Triethylcitrat
Poly(vinylalkohol)
Macrogol 3350
Polysorbat 80
Natriumhydroxid
Natriumdodecylsulfat
Simeticon
Hochdisperses Siliciumdioxid
Methylcellulose
Sorbinsäure (Ph. Eur.)
Indigocarmin-Aluminiumhydroxid (E132)
Kapselhülle von Medikinet adult 5 mg:
Gelatine
Titandioxid (E171)
Natriumdodecylsulfat
Gereinigtes Wasser
Zusätzlich bei Medikinet adult
10 mg/- 20 mg:
Erythrosin (E127), Patentblau V (E131)
Zusätzlich bei Medikinet adult
30 mg/- 40 mg/- 50 mg/- 60 mg:
Erythrosin (E127), Eisen(II,III)-oxid (E172), Indigocarmin (E132)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Medikinet adult 5 mg:
3 Jahre
Medikinet adult 10 mg/- 20 mg/- 30 mg/- 40 mg:
4 Jahre
Medikinet adult 50 mg/- 60 mg:
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Medikinet adult 5 mg
Schachteln mit 20, 26, 28, 50, 52, 60 Hartkapseln, retardiert in Durchdrückpackungen aus PVC/PVdC-Aluminiumfolie.
Medikinet adult 10 mg
Schachteln mit 26, 28, 50, 52, 56, 60, 78 Hartkapseln, retardiert in Durchdrückpackungen aus PVC/PVdC-Aluminiumfolie.
Medikinet adult 20 mg/- 30 mg
Schachteln mit 26, 28, 50, 52, 56, 60, 78 Hartkapseln, retardiert in Durchdrückpackungen aus PVC/PVdC-Aluminiumfolie.
Medikinet adult 40 mg
Schachteln mit 26, 28, 50, 52, 56, 60 Hartkapseln, retardiert in Durchdrückpackungen aus PVC/PVdC-Aluminiumfolie.
Medikinet adult 50 mg/- 60 mg
Schachteln mit 28, 30, 40 Hartkapseln, retardiert in Durchdrückpackungen aus PVC/PVdCAluminiumfolie.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
MEDICE Pharma GmbH & Co. KG
Kuhloweg 37
58638 Iserlohn
Deutschland
Telefon: (02371) 937-111
Telefax: (02371) 937-329
e-mail: info@medice-pharma.de
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Medikinet adult 5 mg Hartkapseln, retardiert: 66747.00.00
Medikinet adult 10 mg Hartkapseln, retardiert: 63890.00.00
Medikinet adult 20 mg Hartkapseln, retardiert: 63891.00.00
Medikinet adult 30 mg Hartkapseln, retardiert: 65964.00.00
Medikinet adult 40 mg Hartkapseln, retardiert: 65965.00.00
Medikinet adult 50 mg Hartkapseln, retardiert: 88862.00.00
Medikinet adult 60 mg Hartkapseln, retardiert: 88863.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Medikinet adult 5 mg
Datum der Erteilung der Zulassungen:
20.02.2008
Medikinet adult 10 mg/- 20 mg
Datum der Erteilung der Zulassungen:
13.02.2006
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:
29.06.2011
Medikinet adult 30 mg/- 40 mg
Datum der Erteilung der Zulassungen:
11.09.2006
Medikinet adult 50 mg/- 60 mg
Datum der Erteilung der Zulassungen:
19.12.2014
10. STAND DER INFORMATION
April 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel
