5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakologisch-therapeutische Gruppe: selektiver Beta-Rezeptorenblocker
ATC-Code: C07AB02
Metoprolol ist ein schwach lipophiler Beta-Rezeptorenblocker mit relativer Beta₁-Selektivität („Kardioselektivität“), ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägter membranstabilisierender Wirkung.
Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hemmung von Beta₂-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Metoprolol nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Metoprolol einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit nur ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5-2 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 12 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 5,6 l/kg.
Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach Beta-blockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden.
Metoprolol und seine Metabolite werden zu ca. 95 % - davon ca. 10 % unverändert - renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3-5 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten aus den üblichen Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität deuten auf kein Gefährdungspotenzial für den Menschen hin. Untersuchungen an 2 Tierspezies (Ratte und Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Metoprolol-ratiopharm^® 50/100 mg Tabletten
Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, Copovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Metoprolol-ratiopharm^® 200 mg Retardtabletten
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Talkum, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) (Ph. Eur.), Macrogol 6000, Titandioxid, Hypromellose, Simeticon, Methylcellulose, Sorbinsäure (Ph. Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Metoprolol-ratiopharm^® 50 mg Tabletten
Blisterpackung
Nicht über 25 °C lagern.
HDPE-Flaschen
Keine besonderen Lagerungsbedingungen

Metoprolol-ratiopharm^® 100 mg Tabletten
In der Originalverpackung aufbewahren.
Nicht über 25 °C lagern.

Metoprolol-ratiopharm^® 200 mg Retardtabletten
Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Metoprolol-ratiopharm^® 50/100 mg Tabletten
Packung mit 30 Tabletten
Packung mit 50 Tabletten
Packung mit 100 Tabletten

Metoprolol-ratiopharm^® 200 mg Retardtabletten
Packung mit 30 Retardtabletten
Packung mit 50 Retardtabletten
Packung mit 100 Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Metoprolol-ratiopharm^® 50 mg Tabletten
12005.00.00
Metoprolol-ratiopharm^® 100 mg Tabletten
12005.01.00
Metoprolol-ratiopharm^® 200 mg Retardtabletten
12005.00.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04.12.1990
Datum der Verlängerung der Zulassung: 01.09.2006

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

ZUSÄTZLICHE ANGABEN ZUR BIOVERFÜGBARKEIT
—Metoprolol-ratiopharm^® 50/100 mg Tabletten mg Tabletten

Für Metoprolol-ratiopharm^® 50 mg Tabletten wurde keine Bioverfügbarkeitsuntersuchung durchgeführt.
Nachfolgend wird die Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Metoprolol-ratiopharm^® 100 mg Tabletten dokumentiert. Es darf hier gemäß CPMP-Guideline „Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz" auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
—lineare Pharmakokinetik
—gleiche qualitative Zusammensetzung
—gleiches Verhältnis zwischen wirksamen Bestandteil und Hilfsstoffen
—gleicher Hersteller beider Arzneimittel
—Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel
—gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen

Für Metoprolol-ratiopharm^® 100 mg Tabletten wurde im Jahr 1987 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 12 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Metoprolol nach Einmalgabe von 1 Tablette Metoprolol-ratiopharm^® 100 mg Tabletten bzw. Referenzpräparat:

	Metoprolol-ratiopharm® 100 mg Tabletten (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [ng/ml]	164,30 ± 93,50	133,50 ± 75,90
tmax [h]	1,27 ± 0,46	1,50 ± 0,38
AUC [h x ng/ml]	820,90 ± 619,3	735,30 ± 560,70

C_max maximale Plasmakonzentration
t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
MW Mittelwert
SD Standardabweichung



Abb. 1: Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Metoprolol nach Einmalgabe von 1 Tablette Metoprolol-ratiopharm® 100 mg Tabletten bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Metoprolol-ratiopharm^® 100 mg Tabletten im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 111,6 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und t_max dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.

—Metoprolol-ratiopharm® 200 mg Retardtabletten
Für Metoprolol-ratiopharm^® 200 mg Retardtabletten wurde im Jahr 1988 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 12 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Metoprolol nach Einmalgabe von 1 Retardtablette Metoprolol-ratiopharm^® 200 mg Retardtabletten bzw. Referenzpräparat:

	Metoprolol-ratiopharm® 200 mg Tabletten (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [ng/ml]	200,7 ± 85,1	186,7 ± 70,5
MRT [h]	8,42 ± 1,69	8,99 ± 1,92
AUC [h x ng/ml]	1577,2 ± 681,5	1737,8 ± 787,3

C_max maximale Plasmakonzentration
MRT mittlere Verweildauer
AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
MW Mittelwert
SD Standardabweichung



Abb. 2: Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Metoprolol nach Einmalgabe von 1 Retardtablette Metoprolol-ratiopharm® 200 mg Retardtabletten bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Metoprolol-ratiopharm^® 200 mg Retardtabletten im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 90,7 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und MRT dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.