5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe
Norfloxacin ist ein bakterizid wirkendes Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone.
ATC-Code: J01MA06

Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Norfloxacin beruht auf einer Störung der DNS-Synthese durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerase II (Gyrase) und Topoisomerase IV.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus Serumspitzenspiegel (C_max ) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers bzw. von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab. Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Norfloxacin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Veränderung der Zielstrukturen: Der häufigste Resistenzmechanismus gegenüber Norfloxacin und anderen Fluorchinolonen besteht in Veränderungen der Topoisomerase II oder IV als Folge einer Mutation.
• Andere Resistenzmechanismen führen zu einer Erniedrigung der Konzentration von Fluorchinolonen am Wirkort. Hierfür verantwortlich sind eine verminderte Penetration in die Zelle aufgrund einer verringerten Bildung von Porinen oder eine erhöhte Ausschleusung aus der Zelle durch Effluxpumpen.
• Übertragbare, plasmidkodierte Resistenz wurde bei Escherichia coli, Klebsiella spp. und anderen Enterobacteriaceae beobachtet.

Es besteht partielle oder vollständige Kreuz-resistenz von Norfloxacin mit anderen Fluorchinolonen.

Grenzwerte
Die Testung von Norfloxacin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteria- ceae	≤ 0,5 mg/l	>1 mg/l
Nicht spezies- spezifische Grenzwerte 1) *	≤ 0,5 mg/l 1)	>1 mg/l 1)

¹⁾ Grenzwerte beziehen sich auf eine orale Dosis von 400 mg×2
* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Norfloxacin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Januar 2016):
Die angegebenen Kategorisierungen basieren z.T. auf Daten zu Ciprofloxacin.
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Nach oraler Gabe wird Norfloxacin rasch resorbiert. Bei gesunden Probanden werden aus den gegenwärtig verfügbaren Darreichungsformen mindestens 30 – 40% einer oral verabreichten Dosis resorbiert.

Verteilung
Nach oraler Gabe von 400 mg wurden innerhalb von 1 – 1,5 h Serumspiegel von 0,84 – 1,64 mg/l gemessen. Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (t_max ) lag zwischen 0,75 – 2 h. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden dosisunabhängig im Mittel 3 – 4 h.
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vdβ) beträgt ca. 223±97 l.

Proteinbindung
Bei einer Konzentration von 2,5 mg/l in Humanserum wird Norfloxacin zu etwa 13,8% an Plasmaproteine gebunden.

Elimination
Aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiertes Norfloxacin wird sowohl durch Metabolisierung als auch durch renale und biliäre Exkretion eliminiert. Die renale Ausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion, wie aus der hohen renalen Clearance von ca. 236±56 ml/min und der Hemmung der Probenecidausscheidung hervorgeht. Die Gesamtclearance liegt bei 506±211 ml/min.
Bei nierengesunden erwachsenen Probanden werden nach einmaliger bzw. wiederholter Verabreichung von 400 mg p.o. ca. 25 – 40% der Dosis im Urin wiedergefunden.
Bei gesunden älteren Probanden (65 – 75 Jahre; altersentsprechend normale Nierenfunktion) wird Norfloxacin entsprechend der in dieser Altersgruppe physiologisch verminderten Nierenfunktion langsamer ausgeschieden. Die Resorption der Substanz bleibt allem Anschein nach unbeeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit betrug bei geriatrischen Patienten bei einer Dosierung von 400 mg/die 2,7 – 3,5 h und bei einer Dosierung von 400 mg 2-mal täglich 5,3 – 5,4 h.
Norfloxacin erscheint im Urin als unveränderte Substanz sowie in Form von sechs aktiven Metaboliten, deren antibakterielle Wirksamkeit allerdings geringer ist als die der Muttersubstanz. Die ausgeschiedene Substanz liegt zu über 70% in nichtmetabolisierter Form vor. Die antibakterielle Wirksamkeit von Norfloxacin wird von Änderungen des pH-Werts des Urins nicht beeinflusst.

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nach einer Einzeldosis von 400 mg steht Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min × 1,73 m ² in ähnlichem Umfang wie bei gesunden Probanden zur Verfügung. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min × 1,73 m ² ist die renale Norfloxacinexkretion deutlich vermindert. Die Eliminationshalbwertszeit von Norfloxacin lag bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 80, 10 – 29 bzw. unter 10 ml/min × 1,73 m ² bei durchschnittlich 4,4; 6,6 bzw. 7,6 h. Die Serumspitzenspiegel von Norfloxacin werden bei bestehender Niereninsuffizienz allem Anschein nach nicht beeinflusst.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie bei anderen Chinolonen kam es auch unter Norfloxacineinwirkung bei unreifen Tieren zu Arthropathien. An Gewicht-tragenden Gelenken führte die Gabe von Norfloxacin zu Läsionen und teilweise auch zu Knorpelerosionen. Bei Affen kam es bei Norfloxacindosierungen unter 500 mg/kg KG/Tag (C_max 15,6 mg/l) zu keinen Arthropathien. Auch waren bei ausgewachsenen Tieren keine derartigen Veränderungen zu beobachten. Bei Mäusen und Ratten wurden embryotoxische Wirkungen beobachtet, und bei Kaninchen und Affen führten hohe Norfloxacindosen vermehrt zu einer Embryoletalität. Untersuchungen zur Fertilität und zur Peri- und Postnataltoxizität zeigten keinen nachteiligen Einfluss. Norfloxacin ist in Fruchtwasser und Nabelschnurblut nachweisbar. Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien, können Schäden an den Gelenkknorpeln des heranwachsenden Körpers nicht vollständig ausgeschlossen werden. In Tierstudien traten keine Hinweise für Missbildungen auf.

Kataraktogenes Potenzial
Bei pigmentierten Tieren (Hunde) durchgeführte Toxizitätsstudien mit Mehrfachverabreichung lassen in begrenztem Umfang Schlussfolgerungen hinsichtlich eines kataraktogenen Potenzials zu. Geeignete experimentelle Studien wurden nicht durchgeführt.

Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Norfloxacin.

Genotoxizität und tumoriges Potenzial
Norfloxacin kann durch Hemmung von Topoisomerasen in Säugerzellen genotoxisch wirken. Dieser Effekt hat einen Schwellenwert, der beim therapeutischen Einsatz nicht überschritten wird. Langzeitstudien an Ratten und Mäusen haben keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial ergeben. Im Bereich Photomutagenität und Photokanzerogenität liegen keine Daten zu Norfloxacin vor. Daten zu anderen Fluorochinolonen lassen eine schwache photomutagene bzw. phototumorigene Wirkung von Norfloxacin in vitro bzw. im Tierversuch vermuten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.) Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Povidon K 25, Hochdisperses Siliciumdioxid, Gereinigtes Wasser.

Tablettenfilm:
Hypromellose, Propylenglycol, Talkum, Gelborange S (E 110), Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PVC-PVDC-Blister.
Originalpackung mit 6, 10, 20 und 50 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

STADAPHARM GmbH
Stadastraße 2 – 18
61118 Bad Vilbel
Telefon: 06101 603-0
Telefax: 06101 603-3888
Internet: www.stadapharm.de

8. Zulassungsnummer

39758.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:
23. Juni 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
14. Juni 2010

10. Stand der Information

November 2020

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig