5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, schnell wirkend. ATC Code: A10AB05.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin aspart beruht auf der Fähigkeit des Moleküls, durch Bindung an Insulinrezeptoren von Muskel- und Fettzellen die Aufnahme von Glucose zu fördern. Gleichzeitig wird die Freisetzung von Glucose aus der Leber gehemmt.
Im Vergleich zu löslichem Humaninsulin ist der Wirkeintritt bei NovoRapid® schneller und die Glucosekonzentration ist – soweit man die ersten vier Stunden nach einer Mahlzeit beurteilt – niedriger. Im Vergleich zu löslichem Humaninsulin hat NovoRapid® nach subkutaner Injektion eine kürzere Wirkdauer.
Siehe Abbildung I.
Wird NovoRapid® subkutan verabreicht, tritt die Wirkung innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Injektion ein. Das Wirkmaximum ist 1 bis 3 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Wirkdauer beträgt 3 bis 5 Stunden.
Klinische Wirksamkeit
Die Ergebnisse klinischer Studien bei Patienten mit Typ 1 Diabetes belegen, dass mit NovoRapid® im Vergleich zu löslichem Humaninsulin niedrigere postprandiale Blutzuckerwerte erreicht werden (Abb. I). Zwei offene Langzeitstudien mit NovoRapid® bei 1070 bzw. 884 Patienten mit Typ 1 Diabetes zeigten reduzierte Werte für glykiertes Hämoglobin um 0,12 [95 % KI 0,03; 0,22] Prozentpunkte bzw. 0,15 [95 % KI 0,05; 0,26] Prozentpunkte im Vergleich zu Humaninsulin, ein Unterschied von begrenzter klinischer Bedeutung.
Gemäß den Ergebnissen klinischer Studien bei Patienten mit Typ 1 Diabetes ist das Risiko nächtlicher Hypoglykämien verglichen mit löslichem Humaninsulin bei Insulin aspart vermindert. Das Risiko von Hypoglykämien während des Tages war nicht signifikant erhöht.
Insulin aspart ist auf molarer Basis äquipotent zu löslichem Humaninsulin.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Eine randomisierte, doppel-blinde crossover Studie zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, in der Insulin aspart mit löslichem Humaninsulin verglichen wurde, wurde bei älteren Patienten (19 Patienten im Alter von 65 – 83 Jahren, Durchschnittsalter 70 Jahre) mit Typ 2 Diabetes durchgeführt. Die relativen Unterschiede in den pharmakodynamischen Eigenschaften (GIRmax, AUCGIR, 0 – 120 min) zwischen Insulin aspart und löslichem Humaninsulin bei älteren Patienten waren denen bei Gesunden und bei jüngeren Patienten mit Diabetes ähnlich.
Kinder und Jugendliche
Eine klinische Studie, in der präprandial verabreichtes lösliches Humaninsulin mit postprandial verabreichtem Insulin aspart verglichen wurde, wurde bei Kleinkindern durchgeführt (20 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren, davon 4 Patienten jünger als 4 Jahre; Studiendauer 12 Wochen); und eine Einzeldosis-Studie zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurde bei Kindern (6 – 12 Jahre) und Jugendlichen (13 – 17 Jahre) durchgeführt. Das pharmakodynamische Profil von Insulin aspart bei Kindern war dem bei Erwachsenen festgestellten gleichartig.
In zwei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von NovoRapid®, das als Bolusinsulin in Kombination mit Insulin detemir oder Insulin degludec als Basalinsulin gegeben wurde, über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 1 Jahr bis unter 18 Jahre (n=712) untersucht. In die Studien waren 167 Kinder im Alter von 1-5 Jahren, 260 im Alter von 6-11 Jahren und 285 im Alter von 12-17 Jahren eingeschlossen. Die beobachteten Verbesserungen des HbA1c und des Sicherheitsprofils waren zwischen allen Altersgruppen vergleichbar.
Schwangerschaft
Eine klinische Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Insulin aspart mit der von Humaninsulin bei der Behandlung von schwangeren Frauen mit Typ 1 Diabetes (322 exponierte Schwangerschaften (Insulin aspart: 157; Humaninsulin: 165)) verglich, ließ nicht auf Nebenwirkungen von Insulin aspart auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen.
Zusätzlich zeigten die Daten einer klinischen Studie mit 27 Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes, die zu einer Behandlung mit Insulin aspart bzw. zu einer Behandlung mit Humaninsulin (Insulin aspart: 14; Humaninsulin: 13) randomisiert wurden, ähnliche Sicherheitsprofile beider Behandlungen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption, Verteilung und Elimination
Bei NovoRapid® wurde an der Position B28 die Aminosäure Prolin gegen Asparaginsäure ausgetauscht, wodurch die Neigung zur Bildung von Hexameren, wie sie bei löslichem Humaninsulin beobachtet wird, herabgesetzt ist. NovoRapid® wird daher schneller als lösliches Humaninsulin aus der Subkutanschicht resorbiert.
Die Zeit bis zur maximalen Konzentration ist im Mittel halb so lang wie die bei löslichem Humaninsulin. Eine mittlere maximale Plasmakonzentration von 492 ± 256 pmol/l wurde 40 (Interquartilenabstand: 30 – 40) Minuten nach einer subkutanen Dosis von 0,15 Einheiten/kg Körpergewicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes erreicht. Die Insulinkonzentration ging etwa 4 bis 6 Stunden nach der Gabe auf den Ausgangswert zurück. Die Resorptionsrate war bei Patienten mit Typ 2 Diabetes etwas langsamer, was zu einer niedrigeren Cmax (352 ± 240 pmol/l) und einer späteren tmax (60 (Interquartilenabstand: 50 – 90) Minuten) führte. Die intraindividuellen Schwankungen der Zeit bis zur maximalen Konzentration sind bei NovoRapid® signifikant geringer als bei löslichem Humaninsulin, wohingegen die intraindividuellen Schwankungen von Cmax bei NovoRapid® größer sind.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Der relative Unterschied in den pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen Insulin aspart und löslichem Humaninsulin bei älteren Patienten (65 – 83 Jahre, Durchschnittsalter 70 Jahre) mit Typ 2 Diabetes war dem bei Gesunden und bei jüngeren Patienten mit Diabetes ähnlich. Eine verringerte Resorptionsrate wurde bei älteren Patienten beobachtet, was in einem späteren tmax (82 (Interquartilenbereich: 60 – 120) Minuten) resultierte, während Cmax dem bei jüngeren Patienten mit Typ 2 Diabetes ähnlich und dem bei Patienten mit Typ 1 Diabetes gegenüber leicht erniedrigt war.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Einzeldosis-Studie zur Pharmakokinetik mit Insulin aspart wurde bei 24 Patienten mit einer normalen bis stark eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Resorptionsrate verringert und variierte stärker, was in einem späteren tmax von ca. 50 min bei Patienten mit normaler Leberfunktion bis ca. 85 min bei Patienten mit mittlerer und stark eingeschränkter Leberfunktion resultierte. AUC, Cmax und CL/F bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion waren den Werten bei Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Einzeldosis-Studie zur Pharmakokinetik mit Insulin aspart wurde bei 18 Patienten mit einer normalen bis stark eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Es wurde kein offensichtlicher Effekt der Kreatinin-Clearance-Rate auf AUC, Cmax, CL/F und tmax von Insulin aspart festgestellt. Es lagen nur limitierte Daten für Patienten mit mittlerer oder stark eingeschränkter Nierenfunktion vor. Patienten mit Nierenversagen, die eine Dialysebehandlung benötigen, wurden nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von NovoRapid® wurden bei Kindern (6 – 12 Jahre) und Jugendlichen (13 – 17 Jahre) mit Typ 1 Diabetes untersucht. Insulin aspart wurde in beiden Altersgruppen schnell resorbiert, wobei tmax der bei Erwachsenen ähnelte. Cmax unterschied sich jedoch zwischen den Altersgruppen, was die Wichtigkeit einer individuellen Titration von NovoRapid® unterstreicht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In-vitro-Studien zur Rezeptorbindungskinetik an Insulin- und IGF-1-Rezeptoren und zu Auswirkungen auf das Zellwachstum zeigten, dass Insulin aspart diesbezüglich keine relevanten Unterschiede zu nativem Humaninsulin aufweist. Studien zeigen zudem, dass die Dissoziation von Insulin aspart vom Insulinrezeptor äquivalent zu der von Humaninsulin ist.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Glycerol
Phenol
Metacresol
Zinkchlorid
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Wenn andere Arzneimittel zu NovoRapid® hinzugefügt werden, kann dies zum Abbau von Insulin aspart führen.
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln verdünnt oder gemischt werden, ausgenommen davon ist das Mischen mit NPH-Insulin (Neutral Protamin Hagedorn) in einer Spritze zur subkutanen Anwendung oder mit Infusionsflüssigkeiten wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor dem ersten Öffnen: 30 Monate.
NovoRapid® Durchstechflasche/NovoRapid® Penfill®/
NovoRapid® FlexPen®/
NovoRapid® InnoLet®/
NovoRapid® FlexTouch®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Arzneimittel darf maximal 4 Wochen gelagert werden. Nicht über 30 °C lagern.
NovoRapid® PumpCart®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: NovoRapid® PumpCart® kann bis zu 2 Wochen nicht über 30 °C als Ersatz mitgeführt werden. Danach kann es bis zu 7 Tage nicht über 37 °C in einem Insulin-Infusions-Pumpensystem, das zur Verwendung mit dieser Patrone, wie die Accu-Chek® Insight oder YpsoPump® Insulinpumpe, vorgesehen ist, verwendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Aufbewahrungsbedingungen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
NovoRapid® Durchstechflasche/
NovoRapid® Penfill®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche/Patrone im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
NovoRapid® FlexPen®/
NovoRapid® FlexTouch®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30 °C lagern. Kann im Kühlschrank aufbewahrt werden (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Die Penkappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
NovoRapid® InnoLet®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Die Penkappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
NovoRapid® PumpCart®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 37 °C lagern (im Gebrauch) oder nicht über 30 °C lagern (bei Verwendung als Ersatz). Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.
Die Patrone im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
NovoRapid® Durchstechflasche
10 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ I Glas), die mit einer Brombutyl-/Polyisopren-Gummischeibe und einer vor Manipulationen schützenden Schutzkappe aus Plastik verschlossen ist.
Packungsgrößen mit 1 oder 5 Durchstechflaschen mit je 10 ml oder eine Bündelpackung, die 5 Packungen zu je 1 × 10 ml Durchstechflasche enthält. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
NovoRapid® Penfill®
3 ml Lösung in einer Patrone aus Glas (Typ I Glas) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und mit einem Gummiverschluss (Brombutyl-/Polyisoprengummi).
Packungsgrößen mit 5 oder 10 Patronen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
NovoRapid® FlexPen®
3 ml Lösung in einer Patrone aus Glas (Typ I Glas) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss (Brombutyl-/Polyisoprengummi) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen.
Packungsgrößen mit 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und 10 (ohne Nadeln) Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
NovoRapid® InnoLet®
3 ml Lösung in einer Patrone aus Glas (Typ I Glas) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss (Brombutyl-/ Polyisoprengummi) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen.
Packungsgrößen mit 1, 5 oder 10 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
NovoRapid® FlexTouch®
3 ml Lösung in einer Patrone aus Glas (Typ I Glas) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss (Brombutyl-/Polyisoprengummi) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen.
Packungsgrößen mit 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) oder eine Bündelpackung mit 2 × 5 (ohne Nadeln) Fertigpens mit je 3 ml. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
NovoRapid® PumpCart®
1,6 ml Lösung in einer Patrone aus Glas (Typ I Glas) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss (Brombutyl-/Polyisoprengummi).
Packungsgrößen mit 5 Patronen und eine Bündelpackung, die 25 (5 Packungen zu je 5) Patronen enthält. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösung nicht klar, farblos und wässrig ist.
Einmal gefrorenes NovoRapid® darf nicht verwendet werden.
Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Nadel nach jeder Injektion zu entsorgen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Nadeln, Spritzen, Patronen, Fertigpens und Infusionssets dürfen nicht mit Dritten geteilt werden.
Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.
NovoRapid® Durchstechflasche
NovoRapid® kann, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, in einem Infusionspumpensystem (CSII) verwendet werden. Schläuche aus Polyethylen oder Polyolefin erwiesen sich im Rahmen einer Evaluierung als kompatibel zur Verwendung mit den Pumpen.
NovoRapid® PumpCart®
NovoRapid® PumpCart® ist eine vorgefüllte Patrone, die für den direkten Gebrauch in der Pumpe vorgesehen ist. Detaillierte Anwendungshinweise, siehe Packungsbeilage. Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, darf NovoRapid® PumpCart® nicht in einem Insulinpen verwendet werden.
NovoRapid® PumpCart® darf nur mit einem Insulininfusions-Pumpensystem, das für die Verwendung mit dieser Patrone vorgesehen ist, wie Accu-Chek® Insight oder YpsoPump® Insulinpumpen verwendet werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben. Schläuche, deren Oberflächenmaterialien aus Polyethylen oder Polyolefin hergestellt sind, erwiesen sich im Rahmen einer Evaluierung als kompatibel im Gebrauch mit den Pumpen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Dänemark
8. ZULASSUNGSNUMMERN
NovoRapid® Durchstechflasche
EU/1/99/119/001
EU/1/99/119/008
EU/1/99/119/015
NovoRapid® Penfill®
EU/1/99/119/003
EU/1/99/119/006
NovoRapid® FlexPen®
EU/1/99/119/009
EU/1/99/119/010
EU/1/99/119/011
EU/1/99/119/017
EU/1/99/119/018
NovoRapid® InnoLet®
EU/1/99/119/012
EU/1/99/119/013
EU/1/99/119/014
NovoRapid® FlexTouch®
EU/1/99/119/019
EU/1/99/119/020
EU/1/99/119/021
EU/1/99/119/022
EU/1/99/119/023
NovoRapid® PumpCart®
EU/1/99/119/024
EU/1/99/119/025
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Zulassung: 7. September 1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. April 2009
10. STAND DER INFORMATION
09/2020
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
