5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
ATC-Code: N02BE51
Die Wirkstoffe Paracetamol, Pseudoephedrin und Diphenhydramin sind einzeln als Monotherapie zur Linderung von Schmerzen, Fieber sowie Grippe- und Erkältungssymptomen gut etabliert.
Paracetamol:
Paracetamol ist ein bekanntes und wirksames Analgetikum und Antipyretikum, das zur Behandlung von Schmerzen und Fieber auch bei Erkältungen und Grippe eingesetzt wird. Es wird angenommen, dass die therapeutischen Wirkungen von Paracetamol mit der Hemmung der Prostaglandinsynthese als Folge der Cyclooxygenase-Hemmung zusammenhängen. Es gibt einige Hinweise darauf, dass Cyclooxygenase eher zentral als peripher gehemmt wird. Paracetamol wirkt nur schwach entzündungshemmend. Die fiebersenkende Wirkung von Paracetamol ist scheinbar auf die direkte Wirkung auf die hypothalamischen Wärmeregulierungszentren zurückzuführen, die eine periphere Vasodilatation und damit einen Wärmeverlust bewirkt. Paracetamol ist für Erwachsene bei therapeutischen Dosen bis zu 4 g pro Tag gut verträglich. Nebenwirkungen sind selten und normalerweise schwach. Das größte Sicherheitsbedenken besteht bei der Anwendung von Paracetamol in der Lebertoxizität, besonders bei Überdosierung. Die Einnahme von Paracetamol in therapeutischen Dosen ist generell sicher und ohne spezifische Risiken für Kinder. Paracetamol wird bei der Behandlung von Schmerzen und Fieber bei Kindern gegenüber der Gabe von Salicylaten bevorzugt, da die Einnahme von Paracetamol in keiner Verbindung mit dem Reye-Syndrom steht.
Pseudoephedrin:
Pseudoephedrin ist ein wirksames Dekongestivum, das bei der Behandlung von Erkältung und Grippe oft eingesetzt wird. Pseudoephedrin ist ein Sympathomimetikum mit schwacher, direktagonistischer α- und β-Adrenorezeptorenaktivität. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf der indirekten Wirkung auf das Adrenorezeptor-System, in dem Pseudoephedrin die Freisetzung von Noradrenalin aus Vesikeln der präsynaptischen Neuronen bewirkt. Das in den synaptischen Spalt freigesetzte Noradrenalin kann folglich post-synaptische α-Adrenorezeptoren aktivieren. Die Stimulierung von α1-Adrenorezeptoren an den Kapazitätsgefäßen der Nasenschleimhaut (postkapillare Venolen), bewirkt eine Vasokonstriktion, reduziertes Blutvolumen und die Abnahme des Nasenschleimhautvolumens (Abschwellung der Nasenschleimhaut). Durch die Vasokonstriktion gelangt weniger Flüssigkeit in die Nasen-, Rachen- und Nasennebenhöhlenschleimhäute, wodurch Entzündungen und die Produktion von Schleim zurückgehen. Somit bewirkt Pseudoephedrin durch die Verengung der sich hauptsächlich im Nasenbereich befindlichen Blutgefäße eine Abschwellung der Nasenschleimhaut. Pseudoephedrin wirkt sich im Vergleich zu Ephedrin erheblich weniger stark auf die Entwicklung von Tachykardie und Erhöhung des systolischen Blutdrucks aus und wirkt beträchtlich weniger stark auf die Stimulation des zentralen Nervensystems. Pseudoephedrin ist für Erwachsene in therapeutischen Dosen bis zu 240 mg pro Tag gut verträglich. Potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen sind bei normaler Dosierung sehr selten, schwere und irreversible Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen von Pseudoephedrin sind Tachykardie, Angstgefühl, Unruhe und Schlaflosigkeit; Hautausschlag und Harnretention sind gelegentlich aufgetreten. Die Clearance von Pseudoephedrin erfolgt aufgrund des geringeren Verteilungsvolumens und der schnelleren intrinsischen Clearance bei Kindern schneller.
Diphenhydraminhydrochlorid:
Diphenhydramin ist ein Ethanolamin und ein H1-Antagonist der ersten Generation. Es ist ein reversibler, kompetitiver Inhibitor von Histamin und bindet an den H1-Rezeptor. H1-Antagonisten, speziell Ethanolamine, weisen eine signifikante antihistaminische und antimuskarinische Wirkung und gleichzeitig beruhigende Eigenschaften auf. Es wird vermutet, dass der sedative Mechanismus auf der antagonistischen Wirkung von nicht metabolisiertem Diphenhydramin auf die Histamine des zentralen Nervensystems und den cholinergenen Rezeptoren beruht. Der zeitliche Verlauf des sedativen Effekts nach einer oralen 50 mg Dosis assoziierte mit erhöhten Wirkstoffkonzentrationen im Plasma und unterschied sich innerhalb der ersten drei Stunden nach Einnahme signifikant zum Verlauf nach Placebo-Einnahme. Die Pharmakodynamik der Sedierung korrelierte mit den Peak-Konzentrationen des Wirkstoffes, die während der Absorption und der Alpha-Verteilungsphase auftraten. Zusätzlich zu der Funktion als H1-selektives Antihistaminikum ist Diphenhydramin ein potenter muskarinischer Antagonist.
Es wird angenommen, dass der antimuskarinische Effekt, der für die veränderte Schleimsekretion in den Atemwegen vermutet wird, und die beruhigende Wirkung von Diphenhydramin die Unterdrückung des Hustenreizes bewirken.
Des Weiteren wird vermutet, dass die hustenlindernden Eigenschaften von Diphenhydramin auf einem zentralnervösen Mechanismus beruhen, in dem das medulläre Hustenzentrum involviert ist. Das Einsetzen der statistisch signifikanten antitussiven Wirkung von spätestens 15 Minuten nach Diphenhydramin-Einnahme weist allerdings darauf hin, dass ein peripherer Wirkmechanismus ebenfalls dazu beitragen könnte.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Paracetamol:
Resorption:
Oral aufgenommenes Paracetamol wird schnell und nahezu vollständig im Verdauungstrakt, primär über den Dünndarm, absorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit liegt bei 85 % bis 99 %. Die höchsten Plasmakonzentrationen werden normalerweise ungefähr 30 bis 60 Minuten nach oraler Aufnahme erreicht. Bei einzelnen Erwachsenen treten die höchsten Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde nach Einnahme auf und liegen bei 14,8 bis 17,6 μg/ml bei einer Einzeldosis von 1000 mg. Obwohl Höchstkonzentrationen von Paracetamol verzögert auftreten, wenn die Einnahme während des Essens erfolgt, wird das Ausmaß der Resorption nicht beeinträchtigt. Paracetamol kann unabhängig von den Essenszeiten eingenommen werden.
Verteilung:
Paracetamol scheint in die meisten Körpergewebe weit verteilt zu werden, mit Ausnahme des Fettgewebes. Das messbare Verteilungsvolumen liegt bei 0,7 bis 1 l/kg bei Kindern und Erwachsenen. Ein relativ kleiner Anteil des Paracetamols (10% bis 25%) wird an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation:
Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt, wobei drei Hauptstoffwechselwege beteiligt sind: Konjugation mit Glucuronid; Konjugation mit Sulfat; und Oxidation über den Cytochrom-P450-Enzym-Weg. Das Haupt-Cytochrom-P450-Isoenzym, das in vivo involviert ist, scheint CYP2E1 zu sein.
Elimination:
Die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol beträgt ungefähr ein bis 3,5 Stunden. Sie ist etwa eine Stunde länger bei Patienten mit Leberzirrhose. Paracetamol wird aus dem Körper als Glucuronid- (45-60 %) und als Sulfat-Verbindungen (25-35%), Thiole (5-10 %), als Cysteine und Acetylcystein-Metabolite und Katechole (3-6%) über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von unverändertem Paracetamol beträgt etwa 3,5 % der Dosis.
Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Serum-Halbwertzeit bei schwächeren, immobilen älteren Personen im Vergleich zu mobilen älteren Personen verlängert und die Ausscheidung von Paracetamol verringert wird. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist jedoch unklar. Die zwischen gesunden jungen und gesunden älteren Probanden beobachteten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter werden nicht als klinisch signifikant angesehen.
Linearität/Nicht-Linearität:
Die orale Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen scheint von der Menge an verabreichtem Paracetamol abhängig zu sein, die von 63 % nach einer Dosis von 500 mg auf fast 90 % nach einer Dosis von 1 oder 2 g ansteigt.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge:
Die Wirkungen zeigen sich innerhalb von 30 Minuten und halten zwischen 4 und 6 Stunden an.
Pseudoephedrin:
Resorption:
Pseudoephedrin wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig über den Verdauungstrakt aufgenommen. Die orale Bioverfügbarkeit von Pseudoephedrin ist hoch; anhand von Urin-Proben konnte eine Bioverfügbarkeit von mehr als 96 % der eingenommenen Dosis festgestellt werden. Die Einnahme von Pseudoephedrin nach einer fettreichen Mahlzeit verringert die Resorptionsrate, sodass die maximale Wirkstoffkonzentration im Blut ungefähr eine Stunde später erreicht wird. Lebensmittel beeinflussen nicht den Anteil oder das Ausmaß der Pseudoephedrin-Resorption bei verschiedenen Rezepturen mit verzögerter Freisetzung. Nach oraler Einnahme einer einzelnen 30 mg Tablette wird eine Peak-Plasmakonzentration von 104 ± 19 ng/ml in 1,46 ± 0,55 Stunden erreicht. Nach einer oralen Einzelgabe von 60 mg in Form von Tabletten werden maximale Plasmakonzentrationen von 180 ± 30 und 232 ± 30 ng/ml nach 1,94 ± 0,86 und 1,96 ± 0,62 Stunden erreicht.
Verteilung:
Das Verteilungsvolumen von Pseudoephedrin reicht von 2,3 bis 3,3 l/kg. Bis zu 0,7 % einer Einfachgabe von 60 mg Pseudoephedrin kann in die Muttermilch innerhalb von 24 Stunden übergehen. Die Pseudoephedrin-Konzentrationen in der Muttermilch sind 2- bis 3-fach so hoch wie die Konzentrationen im Plasma. Dieses Milch-Plasma-Konzentrationsprofil lässt auf eine geringe Proteinbindung schließen, wobei keine genauen Daten zur Protein-Plasmabindung bei Menschen verfügbar sind. Daten aus einer Studie mit stillenden Müttern, die alle 6 Stunden 60 mg Pseudoephedrin einnahmen, deuten darauf hin, dass der Säugling 2,2 bis 6,7 % der Tageshöchstdosis (240 mg) über die Muttermilch aufnehmen kann.
Biotransformation:
Bei Erwachsenen wird nur ein geringer Anteil des Pseudoephedrins in der Leber metabolisiert. Etwa 1 % bis 6,2 % einer Dosis werden zum Metabolit Norpseudoephedrin demethyliert und über den Urin ausgeschieden.
Elimination:
Pseudoephedrin wird hauptsächlich über die Niere als unveränderte Substanz ausgeschieden. Der Großteil einer oralen Dosis (43 % bis 96 %) wird unverändert über den Urin innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Bei Erwachsenen beträgt die Eliminatioshalbwertszeit (t1⁄2) von Pseudoephedrin bei sofortiger und verlängerter Freigabe zwischen 5,5 und 7,0 Stunden. Durch Versauerung des Urins wird die Ausscheidung über den Urin beschleunigt und folglich die Halbwertszeit verkürzt. Umgekehrt wird durch einen erhöhten Urin-pH-Wert die Ausscheidung über den Urin verringert und die Halbwertszeit erhöht.
Linearität/Nicht-Linearität:
Nach einer einmaligen Einnahme einer 30 mg Tablette, wird eine maximale Plasmakonzentration von 104 ± 19 ng/ml innerhalb von 1,46 ± 0,55 Stunden erreicht. Nach einer einmaligen Einnahme von 60 mg in Form von Tabletten, wurden in zwei verschiedenen Studien maximale Plasmakonzentrationen von 180 ± 30 und 232 ± 30 ng/ml innerhalb von 1,94 ± 0,86 und 1,96 ± 0,62 Stunden erreicht.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge:
Es wurde beobachtet, dass sich die Symptome einer verstopften Nase signifikant jeweils 60, 90, 120 und 150 Minuten nach einer einmaligen Einnahme von Pseudoephedrin (60 mg Kapsel) verbessern im Vergleich zu der Einnahme eines Placebos.
Diphenhydraminhydrochlorid:
Resorption:
Diphenhydramin wird gut über den Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Serumspiegel werden 2–2,5 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht. Bei vier Testpersonen lagen die niedrigsten, stabilen Diphenhydramin-Plasmakonzentrationen am dritten Tag nach mehrfacher Gabe oraler Dosen von 50 mg Diphenhydramin viermal über jeden Tag verteilt bei 57-1150 ng/ml.
Verteilung:
Die Verteilung von Diphenhydramin erfolgt in weite Teile des Körpers, einschließlich in das Zentralnervensystem. Diphenhydramin wird verstärkt Protein-gebunden; die Plasmakonzentrationen des frei vorliegenden Wirkstoffs betrugen in Messungen bei asiatischen und kaukasischen Personen 24,0 ± 1,9 % und 14,8 ± 1,5 %. Bei Erwachsenen mit Lebererkrankungen ist die Proteinbindung reduziert, wobei das Verteilungsvolumen vergleichbar zu dem von gesunden Erwachsenen bleibt.
Biotransformation:
Diphenhydramin durchläuft einen First-Pass-Metabolismus mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 72 % ± 8 %. Es wird in großem Ausmaß in der Leber durch Demethylierung zu N-Demethyl-Diphenhydramin (DMDP) verstoffwechselt. Klinische Daten zur Pharmakokinetik lassen vermuten, dass Diphenhydramin ein Inhibitor zu CYP2D6 ist, ohne dabei maßgeblich vom Cytochrom-P450-Isoenzym metabolisiert zu werden.
Elimination:
Bei Erwachsenen wurden in Studien, in denen nach 24 bis 72 Stunden Blut entnommen wurde, mittlere Beta-Eliminations-Halbwertzeiten für Diphenhydramin von 8,5 bzw. 11,5 Stunden berichtet. Die Halbwertszeit steigt bei älteren Menschen auf 13,6 ± 4,2 Stunden und bei Erwachsenen mit Leberzirrhose auf 15,2 ± 1,5 Stunden. Eine geringe Wirkstoffmenge wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Bei älteren Erwachsenen betrug die durchschnittliche Clearance 11,7 ± 3,1 ml/min/kg, wobei die Werte für junge Erwachsene bei 23,3 ± 9,4 ml/min/kg lagen und bei Kindern bei 49,2 ±22,8 ml/min/kg.
Linearität/Nicht-Linearität:
N/A.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge:
Es wird davon ausgegangen, dass die antitussiven Eigenschaften von Diphenhydramin auf einem zentralen Mechanismus, bei dem das medulläre Hustenzentrum eine Rolle spielt, beruhen. Allerdings lässt der Eintritt der statistisch signifikanten antitussiven Wirkung, die spätestens 15 Minuten nach der Einnahme von Diphenhydramin einsetzt, darauf schließen, dass ein peripherer Mechanismus ebenfalls zu der Wirksamkeit von Diphenhydramin beiträgt. Die Wirkung hält 4 – 8 Stunden an.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die nichtklinischen Daten für die einzelnen Wirkstoffe lassen auf Grundlage der verfügbaren Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und zur Genotoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Paracetamol, Pseudoephedrin und Diphenhydramin in Kombination vor.
In elektrophysiologischen Untersuchungen blockierte Diphenhydramin den schnellen verzögert gleichrichtenden Kaliumkanal und verlängerte die Aktionspotentialdauer. Diphenhydramin besitzt möglicherweise das Potential in Gegenwart zusätzlich beitragender Faktoren Arrythmien hervorzurufen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.9).
Es sind keine Berichte über Untersuchungen an Tieren zur Kanzerogenität von Pseudoephedrin bekannt.
Reproduktionstoxizität
Paracetamol:
Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.
Pseudoephedrin:
Reprotoxizitätsstudien an Mäusen und Ratten mit Pseudoephedrinhydrochlorid (15 mg/kg) ergaben keine Hinweise auf mütterliche oder fetale Toxizität oder Teratogenität. In einer maternal toxischen Dosis induzierte Pseudoephedrinhydrochlorid bei Ratten Fetotoxizität (reduziertes fetales Gewicht und verzögerte Ossifikation).
Diphenhydramin:
Embryotoxische Effekte wurden bei Kaninchen und Mäusen bei Tagesdosen von mehr als 15 – 50 mg/kg Körpergewicht beobachtet, jedoch gab es keine Hinweise auf teratogene Effekte.
Fertilität
Paracetamol
Dosierungen, bei denen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet wurden, überschreiten die empfohlenen Dosierungen für Menschen.
Diphenhydramin
Es gibt nur unzureichende Informationen darüber, ob Diphenhydraminhydrochlorid die Fruchtbarkeit von Tieren potenziell beeinträchtigen kann. Eine Gefährdung der reproduktiven Gesundheit bei Menschen wurde bislang nicht festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Jede weiße Tablette (zur Anwendung am Tag) enthält:
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Povidon (K30)
Crospovidon (Typ A oder B)
Stearinsäure
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Jede blaue Filmtablette (Anwendung zur Nacht) enthält:
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Maisstärke
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.)
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Croscarmellose-Natrium
Stearinsäure
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
Opadry blau (02H205000) enthält:
Hypromellose
Indigocarmin (E132)
Titandioxid (E171)
Propylenglycol
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packung mit 16 Tabletten mit je 12 weißen, länglichen Tagtabletten und 4 blauen, runden Nachttabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Johnson & Johnson GmbH
Johnson & Johnson Platz 2
41470 Neuss
8. ZULASSUNGSNUMMER
2205525.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Oktober 2020
10. STAND DER INFORMATION
April 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
