5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Natürliche Opium-Alkaloide
ATC-Code: N02AA05
Oxycodon hat eine Affinität zu Kappa-, Mu- und Delta-Opioidrezeptoren in Gehirn und Rückenmark. Oxycodon wirkt an diesen Rezeptoren als Opioidagonist ohne antagonistischen Effekt. Die therapeutische Wirkung ist vorwiegend analgetisch und sedierend. Im Vergleich zu schnell freisetzendem Oxycodon, allein oder in Kombination, bewirken die Retardtabletten für einen erheblich längeren Zeitraum eine Schmerzlinderung ohne gesteigerte Nebenwirkungen.
Gastrointestinal-System
Opioide können zu Krämpfen des Sphinkter Oddi führen.
Endokrines System
Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den erkennbaren Veränderungen gehören ein erhöhter Prolaktinspiegel im Serum sowie die Abnahme der Kortisol- und Testosteronkonzentration im Plasma. Diese hormonellen Veränderungen können klinische Symptome hervorrufen.
Kinder und Jugendliche
Insgesamt wurden Daten zur Sicherheit mit oralem Oxycodon in 9 klinischen, pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Studien mit insgesamt 629 Säuglingen und Kindern (im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren) erzielt, die zeigen, dass orales Oxycodon von pädiatrischen Patienten gut vertragen wird, und das mit nur geringen Nebenwirkungen, hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt und Nervensystem. Die positiven Daten zur Sicherheit mit oralem Oxycodon wurden durch 9 mit bukkal, intramuskulär und intravenös angewendetem Oxycodon durchgeführten Studien mit insgesamt 1.860 Säuglingen und Kindern bestätigt, die nur mäßige Nebenwirkungen hatten, die vergleichbar mit denen bei der Anwendung von oralem Oxycodon waren.
Die parenterale Dosis von Oxycodon für Säuglinge und Kinder, die in klinischen Studien verabreicht wurde, lag im Bereich von 0,025 mg/kg bis 0,1 mg/kg; 0,1 mg/kg ist die am häufigsten verwendete Dosierung gefolgt von 0,05 mg/kg.
Die i.v. Dosis Oxycodon lag im Bereich von 0,025 mg/kg bis 0,1 mg/ kg, 0,1 mg/kg ist die am häufigsten verwendete Dosierung gefolgt von 0,05 mg/kg.
Die i.m. Dosis Oxycodon lag im Bereich von 0,02 mg/kg bis 0,1 mg/kg. Die Dosis von oral verabreichtem Oxycodon lag im Bereich von 0,1 mg/kg (Initialdosis) bis 1,24 mg/ kg/Tag. Die bukkal verabreichte Oxycodon-Dosis betrug 0,1 mg/kg.
Insgesamt scheinen die Nebenwirkungen in diesen Studien von Oxycodon bei Säuglingen und Kindern in Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Oxycodon in den zahlreichen mit Erwachsenen durchgeführten klinischen Studien zu sein. Keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen wurden in diesen Studien identifiziert. Alle berichteten unerwünschten Ereignisse waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Oxycodon und auch mit dem anderer vergleichbar starker Opioide.
Sonstige pharmakologische Effekte
Bei In-vitro- und Tierversuchen wurden verschiedene Wirkungen der natürlichen Opioide wie Morphin auf Komponenten des Immunsystems festgestellt; die klinische Signifikanz dieser Erkenntnisse ist jedoch nicht bekannt. Ob Oxycodon, ein semisynthetisches Opioid, immunologische Effekte ähnlich denen von Morphin hat, ist nicht bekannt.
Klinische Studien
Die Wirksamkeit von Oxycodon Retardtabletten bei Patienten mit Tumorschmerzen, postoperativen Schmerzen und starken nichtmalignen Schmerzen, wie diabetische Neuropathie, Post-Zoster-Neuralgie, Kreuzschmerzen und Osteoarthritis, ist nachgewiesen. Im letztgenannten Fall erstreckte sich die Behandlung über bis zu 18 Monate und erwies sich bei vielen Patienten als erfolgreich, bei denen die alleinige Behandlung mit NSAID nur eine unzureichende Schmerzlinderung ergab. Die Wirksamkeit von Oxycodon Retardtabletten bei neuropathischen Schmerzen wurde in drei placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. Bei Patienten mit chronischen nichtmalignen Schmerzen konnte ein schmerzfreier Zustand bei stabiler Dosis für einen Zeitraum von bis zu drei Jahren aufrechterhalten werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Die relative Bioverfügbarkeit von Oxycodonhydrochlorid Retardtabletten ist vergleichbar mit schnell freisetzendem Oxycodon, wobei nach der Einnahme der Retardtabletten maximale Plasmakonzentrationen nach etwa. 3 Stunden gegenüber 1 bis 1,5 Stunden auftreten. Spitzenplasmakonzentrationen und Fluktuation der Retardtabletten und einer schnell freisetzenden Formulierung sind bei 12- bzw. 6-stündiger Gabe bei gleicher Tagesdosis vergleichbar.
Eine fettreiche Mahlzeit vor der Einnahme der Tabletten hat keinen Effekt auf die maximale Konzentration oder die Resorption von Oxycodon.
Die Tabletten dürfen nicht zerbrochen, zerteilt oder zerkaut werden, da es durch den Wegfall der Retardeigenschaften zu einer schnellen Freisetzung von Oxycodon und Aufnahme einer potenziell fatalen Oxycodondosis kommen kann.
Verteilung:
Die absolute Bioverfügbarkeit von Oxycodon beträgt etwa zwei Drittel der parenteralen Gabe. Oxycodon hat im Steady State ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg, eine Plasmaproteinbindung von 38-45 %, eine Eliminationshalbwertszeit von 4 bis 6 Stunden und eine Plasma-Clearance von 0,8 l/min.
Metabolismus:
Oxycodon wird im Darm und in der Leber zu Noroxycodon und Oxymorphon sowie zu mehreren Glucuronidkonjugaten verstoffwechselt. CYP3A4 und CYP2D6 sind wahrscheinlich an der Bildung von Noroxycodon bzw. Oxymorphon beteiligt.
Es wird angenommen, dass keiner dieser Metaboliten wesentlich zur schmerzstillenden Wirkung von Oxycodon beiträgt.
In vitro-Studien deuten darauf hin, dass therapeutische Dosen von Cimetidin die Entstehung von Noroxycodon wahrscheinlich nicht wesentlich beeinflussen. Chinidin verringert beim Menschen die Produktion von Oxymorphon, wobei jedoch die Pharmakodynamik von Oxycodon im Wesentlichen unbeeinflusst bleibt. Der Beitrag der Stoffwechselprodukte zum pharmakodynamischen Gesamteffekt ist unbedeutend.
Elimination:
Oxycodon und seine Stoffwechselprodukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausgeschieden. Oxycodon tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.
Frauen haben unter Berücksichtigung des jeweiligen Körpergewichtes im Durchschnitt eine um 25 % höhere Plasmakonzentration als Männer.
Linearität/Nicht-Linearität:
Die Retardtabletten sind dosisproportional bioäquivalent in Bezug auf die resorbierte Wirkstoffmenge und miteinander vergleichbar in Bezug auf die Resorptionsgeschwindigkeit.
Ältere Patienten
Die Plasmakonzentration von Oxycodon ist bei älteren Patienten um 15 % höher als bei jüngeren Patienten.
Geschlecht
Die Plasmakonzentration weiblicher Patienten liegt, bezogen auf das Körpergewicht, im Durchschnitt um bis zu 25 % über der von männlichen Patienten; der Grund hierfür ist nicht bekannt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsschädigung wiesen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion 1,1-, 1,4 bzw. 1,7-fach erhöhte Plasmakonzentrationen auf. Der AUC-Wert stieg im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion im Durchschnitt um das 1,5-, 1,7- bzw. 2,3-Fache. Die Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon erhöhte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 1,5-, 1,2- bzw. 1,4-Fache.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Leberfunktionsstörungen wiesen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion 1,2-, 2,0 bzw. 1,9-fach erhöhte Plasmakonzentrationen auf. Der AUC-Wert stieg im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion im Durchschnitt um das 1,4-, 3,2- bzw. 3,2-Fache. Die Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon erhöhte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1,1-, 1,8- bzw. 1,8-Fache.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Teratogenität
Oxycodon hatte bei männlichen und weiblichen Ratten in Dosierungen bis zu 8 mg/kg Körpergewicht keinen Effekt auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung. Ebenso induzierte Oxycodon in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg bei Ratten und von bis zu 125 mg/kg bei Kaninchen keine Fehlbildungen. Dosisbedingte Erhöhungen der Entwicklungsvariationen (erhöhte Inzidenz von zusätzlichen (27) präsakralen Wirbeln und zusätzlichen Rippenpaaren) wurden bei Kaninchen beobachtet, wenn die Daten für einzelne Föten analysiert wurden. Wenn diese Parameter unter Berücksichtigung der Wurfgröße statistisch ausgewertet wurden, war nur die Inzidenz von 27 präsakralen Wirbeln und diese nur in der 125 mg/kg Gruppe erhöht – einem Dosisniveau, das bei den trächtigen Tieren zu schweren pharmakotoxischen Wirkungen führte. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten waren die F1-Körpergewichte bei einer Tagesdosis von 6 mg/kg niedriger als die Körpergewichte der Kontrollgruppe bei Dosierungen, die das mütterliche Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme (NOAEL 2 mg/ kg Körpergewicht) verringerten. Es gab weder Auswirkungen auf physische, reflektorische und sensorische Entwicklungsparameter noch auf Verhaltens- und Reproduktionsindizes.
In einer Studie der peri- und postnatalen Entwicklung bei Ratten waren das mütterliche Körpergewicht und die Nahrungsaufnahmeparameter bei Tagesdosen ≥ 2 mg/kg im Vergleich zur Kontrollgruppe reduziert. Das Körpergewicht war bei der F1-Generation der weiblichen Ratten bei der Dosierungsgruppe 6 mg/ kg/d niedriger. Es gab bei den F1-Nachkommen weder Auswirkungen auf physische, reflektorische oder sensorische Entwicklungsparameter noch auf Verhaltens- und Reproduktionsindizes (der NOAEL für die F1-Nachkommen betrug 2 mg/ kg/d entsprechend den Körpergewichteffekten bei einer Tagesdosis von 6 mg/kg). Die Studie ergab bei keiner Dosis Auswirkungen auf die F2-Generation.
Kanzerogenität
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Die Kanzerogenität wurde in einer 2-jährigen Studie mit oraler Sondenapplikation an Sprague-Dawley-Ratten untersucht. Oxycodon erhöhte die Tumorinzidenz bei männlichen und weiblichen Ratten in Dosen bis zu 6 mg/kg/Tag nicht. Die Dosen wurden durch Opioid-bedingte pharmakologische Wirkungen von Oxycodon begrenzt.
Genotoxizität
Die Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass das genotoxische Risiko von Oxycodon für den Menschen minimal ist oder bei den systemischen Oxycodon-Konzentrationen, die therapeutisch erreicht werden, nicht vorhanden ist.
Oxycodon war in einem bakteriellen Mutagenitätstest oder in einem In- vivo Micronucleus-Test in der Maus nicht genotoxisch. Oxycodon produzierte eine positive Reaktion im In-vitro Maus-Lymphomtest bei metabolischer Rattenleber-S9-Aktivierung bei Dosierungen von mehr als 25 μg/ ml. Zwei In-vitro Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Lymphozyten wurden durchgeführt. Im ersten Test war Oxycodon ohne Stoffwechselaktivierung negativ, aber mit S9-Stoffwechselaktivierung zum 24-Stunden-Zeitpunkt positiv, aber nicht zu anderen Zeitpunkten oder 48 Stunden nach Exposition. Im zweiten Assay zeigte Oxycodon bei keiner Konzentration und zu keinem Zeitpunkt Klastogenizität, weder mit noch ohne metabolische Aktivierung
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Povidon (K30)
Stearinsäure (Ph.Eur.)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Filmüberzug
Oxycodonhydrochlorid Puren 5 mg Retardtabletten
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Oxycodonhydrochlorid Puren 10 mg Retardtabletten
Titandioxid (E171)
Hypromellose
Macrogol 400
Polysorbat 80
Oxycodonhydrochlorid Puren 15 mg Retardtabletten
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Oxycodonhydrochlorid Puren 20 mg Retardtabletten
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Oxycodonhydrochlorid Puren 30 mg Retardtabletten
Poly(vinylalkohol)
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Oxycodonhydrochlorid Puren 40 mg Retardtabletten
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Oxycodonhydrochlorid Puren 60 mg Retardtabletten
Poly(vinylalkohol)
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Carmin (E120)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Oxycodonhydrochlorid Puren 80 mg Retardtabletten
Poly(vinylalkohol)
Macrogol 3350
Talkum
Titandioxid (E171)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nur für Blisterpackungen
Nicht über 25 °C lagern.
Nur für HDPE-Tablettenbehältnis
5 mg / 10 mg / 15 mg: Nicht über 30 °C lagern
20 mg / 30 mg / 40 mg / 60 mg / 80 mg: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Kindergesicherte Blisterpackungen (PVC/PVdC/Al/PET/Papier).
Oxycodonhydrochlorid Puren 5 mg Retardtabletten
Packungsgrößen: 1, 20, 28, 30, 50, 56, 60 und 100 Retardtabletten.
Oxycodonhydrochlorid Puren 10 mg / 20 mg / 40 mg / 80 mg Retardtabletten
Packungsgrößen: 1, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 und 100 Retardtabletten
Oxycodonhydrochlorid Puren 15 mg / 30 mg / 60 mg Retardtabletten
Packungsgrößen: 1, 20, 28, 30, 50, 56, 98 und 100 Retardtabletten
Weiße, runde, kindergesicherte HDPE-Tablettenbehältnisse mit LDPE-Deckel.
Packungsgrößen: 98 und 100 Retardtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
Hinweise zum Gebrauch kindergesicherter Blisterpackungen:
1. Drücken Sie die Tabletten nicht direkt aus der Blisterpackung heraus.
2. Trennen Sie eine Blisterzelle an der Perforation von der Blisterpackung ab.
3. Ziehen Sie die rückseitige Folie vorsichtig ab, um die Blisterzelle zu öffnen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
PUREN Pharma GmbH & Co. KG
Willy-Brandt-Allee 2
81829 München
Deutschland
Telefon: 089/558909 – 0
Telefax: 089/558909 – 240
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Oxycodonhydrochlorid Puren 5 mg Retardtabletten
89094.00.00
Oxycodonhydrochlorid Puren 10 mg Retardtabletten
89095.00.00
Oxycodonhydrochlorid Puren 15 mg Retardtabletten
89096.00.00
Oxycodonhydrochlorid Puren 20 mg Retardtabletten
89097.00.00
Oxycodonhydrochlorid Puren 30 mg Retardtabletten
89098.00.00
Oxycodonhydrochlorid Puren 40 mg Retardtabletten
89099.00.00
Oxycodonhydrochlorid Puren 60 mg Retardtabletten
89100.00.00
Oxycodonhydrochlorid Puren 80 mg Retardtabletten
89101.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Datum der Erteilung der Zulassungen: 12.05.2014
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 19.09.2018
10. STAND DER INFORMATION
02.2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel
