5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06
Wirkmechanismus
Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1. Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.
GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und Appetitregulierung sowie im kardiovaskulären System hat. Die glucose- und appetitregulierenden Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirn vermittelt.
Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.
Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.
GLP-1-Rezeptoren sind auch im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Semaglutid zeigte in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkte den systolischen Blutdruck und reduzierte Entzündungen. In Tierstudien schwächte Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und Reduzierung von Entzündungen in den Plaques ab.
Pharmakodynamische Wirkungen
Alle pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12 Wochen Behandlung (einschließlich Dosiseskalation) im Steady State mit 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich durchgeführt.
Nüchternblutzucker und postprandialer Blutzucker
Semaglutid senkt die Blutzuckerkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde durch Behandlung mit 1 mg Semaglutid hinsichtlich der absoluten Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) und der relativen Senkung im Vergleich mit Placebo (%) eine Senkung der Glucosewerte im nüchternen Zustand (1,6 mmol/l; Senkung um 22 %), 2 Stunden postprandial (4,1 mmol/l; Senkung um 37 %), der mittleren 24-stündigen Glucosekonzentration (1,7 mmol/l; Senkung um 22 %) sowie den postprandialen Glucoseauslenkungen über 3 Mahlzeiten (0,6 – 1,1 mmol/l) im Vergleich mit Placebo erzielt. Semaglutid senkte den Nüchternblutzuckerwert nach der ersten Dosis.
Betazellfunktion und Insulinsekretion
Semaglutid verbessert die Betazellfunktion. Im Vergleich mit Placebo verbesserte Semaglutid die erste und zweite Phase der Insulinantwort um das 3-fache bzw. 2-fache und erhöhte die maximale sekretorische Kapazität der Betazellen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Zusätzlich erhöhte eine Behandlung mit Semaglutid die Nüchterninsulin-Konzentrationen im Vergleich mit Placebo.
Glucagonsekretion
Semaglutid senkt die Glucagonkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte Semaglutid zu den folgenden relativen Senkungen von Glucagon gegenüber Placebo: Nüchternglucagon (8 – 21 %), postprandiale Glucagonreaktion (14 – 15 %) sowie mittlere Glukagonkonzentration über 24 Stunden (12 %).
Glucoseabhängige Sekretion von Insulin und Glucagon
Semaglutid senkte hohe Blutzuckerkonzentrationen durch glucoseabhängige Stimulation der Insulinsekretion und glucoseabhängige Senkung der Glucagonsekretion. Unter Semaglutid war die Insulinsekretionsrate bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar mit der von gesunden Probanden.
Während einer induzierten Hypoglykämie änderte Semaglutid im Vergleich mit Placebo die Gegenregulierung durch erhöhtes Glucagon nicht und beeinträchtigte das Absinken des C–Peptid-Spiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht.
Magenentleerung
Semaglutid verursachte eine leichte Verzögerung der frühen postprandialen Magenentleerung und senkte dadurch die Geschwindigkeit, mit der Glucose postprandial in die Blutbahn gelangt.
Appetit, Energieaufnahme und Nahrungsmittelwahl
Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Energieaufnahme bei 3 aufeinanderfolgenden ad libitum Mahlzeiten um 18 – 35 %. Dies war die Folge einer von Semaglutid induzierten Unterdrückung des Appetits sowohl im nüchternen Zustand als auch postprandial, einer verbesserten Esskontrolle, weniger Heißhunger und einer relativ geringeren Präferenz für fettreiche Nahrungsmittel.
Nüchternlipide und postprandiale Lipide
Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Konzentrationen der Triglyceride und des VLDL-(very low density lipoprotein)-Cholesterins um 12 % bzw. 21 % im Nüchternzustand. Die postprandiale Triglycerid- und VLDL-Cholesterin-Antwort auf eine fettreiche Mahlzeit war um > 40 % verringert.
Elektrophysiologie des Herzens (QTc)
Die Wirkung von Semaglutid auf die kardiale Repolarisation wurde in einer umfassenden QTc-Studie untersucht. Semaglutid verlängerte bei Dosisstufen bis zu 1,5 mg im Steady State das QTc-Intervall nicht.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Sowohl eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle als auch eine Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind integrale Bestandteile der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von 0,5 mg und 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich wurden in sechs randomisierten, kontrollierten Phase-3a-Studien beurteilt, in die 7.215 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (4.107 mit Semaglutid behandelt) eingeschlossen wurden. In fünf Studien (SUSTAIN 1 – 5) war die Beurteilung der glykämischen Wirksamkeit das primäre Ziel wohingegen eine Studie (SUSTAIN 6) die kardiovaskulären Endpunkte als primäres Ziel hatte.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von 2 mg Semaglutid einmal wöchentlich wurden in einer Phase-3b-Studie (SUSTAIN FORTE) mit 961 Patienten beurteilt.
Zusätzlich wurde eine 1.201 Patienten umfassende Phase-3b-Studie (SUSTAIN 7) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von 0,5 mg und 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich mit 0,75 mg bzw. 1,5 mg Dulaglutid einmal wöchentlich zu vergleichen. Eine Phase-3b-Studie (SUSTAIN 9) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid als Zusatz zur Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren zu untersuchen.
Die Behandlung mit Semaglutid ergab im Vergleich mit Placebo und aktiver Kontrollbehandlung (Sitagliptin, Insulin glargin, Exenatid ER und Dulaglutid) eine anhaltende, statistisch überlegene und klinisch bedeutsame Senkung des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts für bis zu 2 Jahre.
Die Wirksamkeit von Semaglutid wurde nicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI Ausgangswert, Körpergewicht (kg) Ausgangswert, Dauer des Diabetes und Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusst.
Die Ergebnisse beziehen sich auf den Behandlungszeitraum bei allen randomisierten Patienten (die Analysen basieren auf gemischten Modellen für wiederholte Messungen oder multiple Imputation).
Zusätzlich wurde eine Phase-3b-Studie (SUSTAIN 11) durchgeführt, um die Wirkung von Semaglutid gegenüber Insulin aspart zu untersuchen, beide als Zusatz zu Metformin und optimiertem Insulin glargin (U100).
Detaillierte Informationen sind weiter unten aufgeführt.
SUSTAIN 1 – Monotherapie
In einer 30-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 388 Patienten, deren Blutzuckereinstellung durch Diät und körperliche Aktivität unzureichend war, auf 0,5 mg Semaglutid oder 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert.
Siehe Tabelle 2 unten
SUSTAIN 2 – Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beide in Kombination mit 1 – 2 oralen Antidiabetika (Metformin und/ oder Thiazolidindione)
In einer 56-wöchigen, aktiv kontrollierten, doppelblinden Studie wurden 1.231 Patienten auf 0,5 mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder 100 mg Sitagliptin einmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin (94 %) und/oder Thiazolidindionen (6 %).
Siehe Tabelle 3 und Abbildung 1
SUSTAIN 7 – Semaglutid gegenüber Dulaglutid, beide in Kombination mit Metformin
In einer 40-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 1.201 Patienten unter Metformin 1 : 1 : 1 : 1 auf einmal wöchentlich 0,5 mg Semaglutid, 0,75 mg Dulaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. 1,5 mg Dulaglutid randomisiert.
Die Studie verglich 0,5 mg Semaglutid mit 0,75 mg Dulaglutid und 1 mg Semaglutid mit 1,5 mg Dulaglutid.
Gastrointestinale Erkrankungen waren die häufigsten Nebenwirkungen und traten in einem ähnlich hohen Anteil an Patienten unter 0,5 mg Semaglutid (129 Patienten [43 %]), 1 mg Semaglutid (133 [44 %]) und 1,5 mg Dulaglutid (143 [48 %]) auf. Unter 0,75 mg Dulaglutid (100 [33 %]) hatten weniger Patienten gastrointestinale Erkrankungen.
In Woche 40 war der Anstieg der Pulsfrequenz für Semaglutid (0,5 mg und 1 mg) und Dulaglutid (0,75 mg und 1,5 mg) 2,4, 4,0 bzw. 1,6, 2,1 Schläge/Min.Siehe Tabelle 4 unten und Abbildung 2
SUSTAIN 3 – Semaglutid gegenüber Exenatid ER, beide in Kombination mit Metformin oder Metformin mit Sulfonylharnstoff
In einer 56-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 813 Patienten unter Metformin allein (49 %), Metformin mit Sulfonylharnstoff (45 %) oder anderen (6 %) auf 1 mg Semaglutid oder 2 mg Exenatid ER einmal wöchentlich randomisiert.
Siehe Tabelle 5
SUSTAIN 4 – Semaglutid gegenüber Insulin glargin, beide in Kombination mit 1 – 2 oralen Antidiabetika (Metformin oder Metformin und Sulfonylharnstoff)
In einer 30-wöchigen, unverblindeten Vergleichsstudie wurden 1.089 Patienten auf 0,5 mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Insulin glargin einmal täglich bei einer Hintergrundbehandlung mit Metformin (48 %) oder Metformin und Sulfonylharnstoff (51 %) randomisiert.
Siehe Tabelle 6
SUSTAIN 5 – Semaglutid gegenüber Placebo, beide in Kombination mit Basalinsulin
In einer 30-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 397 Patienten, deren Blutzuckereinstellung durch Basalinsulin mit oder ohne Metformin unzureichend war, auf 0,5 mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert.
Siehe Tabelle 7
SUSTAIN FORTE – 2 mg Semaglutid gegenüber 1 mg Semaglutid
In einer 40-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 961 Patienten, deren Blutzuckereinstellung durch Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff unzureichend war, auf 2 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich randomisiert.
Die Behandlung mit 2 mg Semaglutid führte nach 40 Wochen Behandlung im Vergleich mit 1 mg Semaglutid zu einer statistisch überlegenen Senkung des HbA1c-Werts.
Siehe Tabelle 8
SUSTAIN 9 – Semaglutid gegenüber Placebo als Zusatz zu SGLT2-Inhibitor ± Metformin oder Sulfonylharnstoff
In einer 30-wöchigen placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 302 Patienten, deren Blutzuckereinstellung mit einem SGLT2-Inhibitor mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff unzureichend kontrolliert war, auf einmal wöchentlich 1 mg Semaglutid oder Placebo randomisiert.
Siehe Tabelle 9
SUSTAIN 11 – Semaglutid gegenüber Insulin aspart als Zusatz zu Insulin glargin + Metformin
In einer 52-wöchigen unverblindeten Studie wurden 1748 Patienten, deren Diabetes mellitus Typ 2 nach einer 12-wöchigen Run-in Phase unter Insulin glargin und Metformin unzureichend kontrolliert war, 1:1 auf Semaglutid einmal wöchentlich (0,5 mg oder 1,0 mg) oder Insulin aspart dreimal täglich randomisiert. In der eingeschlossenen Population betrug die durchschnittliche Dauer des Diabetes 13,4 Jahre und der mittlere HbA1c-Wert 8,6 %, mit einem HbA1c-Zielwert von 6,5 – 7,5 %.
Die Behandlung mit Semaglutid führte zu einer Senkung des HbA1c-Werts in Woche 52 (−1,5 % für Semaglutid gegenüber −1,2 % für Insulin aspart).Die Anzahl schwerer hypoglykämischer Episoden war in beiden Behandlungsgruppen niedrig (4 Episoden unter Semaglutid gegenüber 7 Episoden unter Insulin aspart).
Das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn sank bis Woche 52 unter Semaglutid (−4,1 kg) und stieg unter Insulin aspart an (+ 2,8 kg), und der geschätzte Behandlungsunterschied betrug −6,99 kg (95 % KI −7,41 bis 6,57).
Kombination mit Sulfonylharnstoff-Monotherapie
In SUSTAIN 6 (siehe Unterabschnitt „Kardiovaskuläre Erkrankungen“) waren 123 Patienten bei Behandlungsbeginn unter einer Sulfonylharnstoff-Monotherapie. Der HbA1c-Ausgangswert betrug für 0,5 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. Placebo 8,2 %, 8,4 % bzw. 8,4 %. In Woche 30 betrug die Veränderung des HbA1c-Wertes für 0,5 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. Placebo – 1,6 %, – 1,5 % bzw. 0,1 %.
Kombination mit Mischinsulin ± 1 – 2 OAD
In SUSTAIN 6 (siehe Unterabschnitt „Kardiovaskuläre Erkrankungen“) waren 867 Patienten bei Behandlungsbeginn unter einer Therapie mit Mischinsulin (mit oder ohne OAD). Der HbA1c-Ausgangswert betrug für 0,5 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. Placebo 8,8 %, 8,9 % bzw. 8,9 %. In Woche 30 betrug die Veränderung des HbA1c-Wertes für 0,5 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. Placebo – 1,3 %, – 1,8 % bzw. – 0,4 %.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
In einer 104-wöchigen, doppelblinden Studie (SUSTAIN 6) wurden 3.297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Risiko auf 0,5 mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder entsprechendes Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie randomisiert und hiernach für 2 Jahre beobachtet. Insgesamt 98 % der Patienten nahmen bis zum Studienende teil, und der Vitalstatus von 99,6 % der Patienten war bei Studienende bekannt.
Die Studienpopulation hatte folgende Altersverteilung: 1.598 Patienten (48,5 %) ≥ 65 Jahre, 321 (9,7 %) ≥ 75 Jahre und 20 (0,6 %) ≥ 85 Jahre. 2.358 Patienten hatten eine normale oder leichte Nierenfunktionsstörung, 832 eine mittelschwere und 107 eine schwere Nierenfunktionsstörung oder terminale Niereninsuffizienz. 61 % waren Männer, das mittlere Alter betrug 65 Jahre und der mittlere BMI lag bei 33 kg/m2. Die durchschnittliche Dauer des Diabetes betrug 13,9 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall.
Die Gesamtzahl der primären MACE-Endpunkte betrug 254, darunter 108 (6,6 %) unter Semaglutid und 146 (8,9 %) unter Placebo. Siehe Abbildung 4 für die Ergebnisse zu den primären und sekundären kardiovaskulären Endpunkten. Die Behandlung mit Semaglutid resultierte in einer Senkung des Risikos für einen primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall um 26 %. Die Gesamtzahl der kardiovaskulären Todesfälle, nicht-tödlichen Myokardinfarkte und nicht-tödlichen Schlaganfälle betrug 90, 111 bzw. 71, davon 44 (2,7 %), 47 (2,9 %) bzw. 27 (1,6 %) unter Semaglutid (Abbildung 4). Die Risikosenkung beim primären kombinierten Endpunkt ergab sich hauptsächlich aus Verringerungen in der Anzahl nicht tödlicher Schlaganfälle (39 %) und nicht-tödlicher Myokardinfarkte (26 %) (Abbildung 3).
Siehe Abbildung 3 und Abbildung 4
Es gab 158 Ereignisse neuer oder sich verschlechternder Nephropathie. Die Hazard Ratio [95 % KI] für die Zeit bis zur Nephropathie (neues Auftreten einer anhaltenden Makroalbuminurie, anhaltende Verdopplung des Serumkreatininwertes, Notwendigkeit einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie und Tod aufgrund von Niereninsuffizienz) betrug 0,64 [0,46; 0,88] mit neu auftretender, anhaltender Makroalbuminurie als Hauptfaktor.
Körpergewicht
Nach einjähriger Behandlung wurde ein Gewichtsverlust von ≥ 5 % bzw. ≥ 10 % für mehr Patienten unter 0,5 mg (46 % bzw. 13 %) und 1 mg (52 – 62 % bzw. 21 – 24 %) Semaglutid erzielt als unter den aktiven Vergleichspräparaten Sitagliptin (18 % bzw. 3 %) und Exenatid ER (17 % bzw. 4 %).
In der 40-wöchigen Studie gegenüber Dulaglutid wurde ein Gewichtsverlust von ≥ 5 % und ≥ 10 % für mehr Patienten unter 0,5 mg Semaglutid (44 % und 14 %) verglichen mit 0,75 mg Dulaglutid (23 % und 3 %) und unter 1 mg Semaglutid (bis zu 63 % und 27 %) verglichen mit 1,5 mg Dulaglutid (30 % und 8 %) erreicht.
Eine signifikante und anhaltende Reduktion des Körpergewichts zwischen Behandlungsbeginn und Woche 104 wurde für 0,5 mg bzw. 1 mg Semaglutid gegenüber 0,5 mg bzw. 1 mg Placebo, als Ergänzung zu einer Standardtherapie, in SUSTAIN 6 beobachtet (– 3,6 kg bzw. – 4,9 kg vs. – 0,7 kg bzw. – 0,5 kg).
Blutdruck
Signifikante Senkungen des mittleren systolischen Blutdrucks wurden beobachtet, wenn 0,5 mg (3,5 – 5,1 mmHg) und 1 mg (5,4 – 7,3 mmHg) Semaglutid in Kombination mit oralen Antidiabetika oder Basalinsulin angewendet wurde. Beim diastolischen Blutdruck gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Semaglutid und den Vergleichspräparaten. Die beobachteten Senkungen des systolischen Blutdrucks für 2 mg bzw. 1 mg Semaglutid in Woche 40 betrugen 5,3 mmHg bzw. 4,5 mmHg.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ozempic® eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Diabetes mellitus Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutid eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutid gegen den Abbau durch das Enzym DPP-4 stabilisiert.
Resorption
Die Maximalkonzentration wurde 1 bis 3 Tage nach Verabreichung erreicht. Der Steady State war nach 4 – 5 Wochen mit einmal wöchentlicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrugen die mittleren Steady State Konzentrationen nach subkutaner Verabreichung von 0,5 mg und 1 mg Semaglutid ungefähr 16 nmol/l bzw. 30 nmol/l. In der Studie, in der 1 mg Semaglutid mit 2 mg Semaglutid verglichen wurde, betrugen die mittleren Steady State Konzentrationen 27 nmol/l bzw. 54 nmol/l. Die Semaglutid-Exposition stieg für die Dosen von 0,5 mg, 1 mg und 2 mg dosisproportional an. Mit einer subkutanen Verabreichung von Semaglutid in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Semaglutid betrug 89 %.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutid nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug ungefähr 12,5 l. Semaglutid war stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99 %).
Biotransformation
Vor der Ausscheidung wird Semaglutid durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Es wird davon ausgegangen, dass an der Verstoffwechselung von Semaglutid das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) beteiligt ist.
Elimination
Eine Studie mit einer einzelnen subkutanen Dosis radioaktiv markierten Semaglutids ergab, dass die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Materialien über Urin und Fäzes verlaufen; dabei wurden ungefähr 2/3 über den Urin und 1/3 über die Fäzes ausgeschieden. Etwa 3 % der Dosis wurden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 lag die Clearance von Semaglutid bei ungefähr 0,05 l/h. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche wird Semaglutid noch ungefähr 5 Wochen nach der letzten Dosis in der Blutbahn vorhanden sein.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Das Alter hatte gemäß der Daten aus den Phase-3a-Studien mit Patienten im Alter von 20 – 86 Jahren keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz, afroamerikanisch, asiatisch, hispanisch oder lateinamerikanisch, nichthispanisch oder -lateinamerikanisch) hatten keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
Körpergewicht
Das Körpergewicht wirkt sich auf die Semaglutid-Exposition aus. Bei einem höheren Körpergewicht ist die Exposition geringer. Ein Unterschied von 20 % beim Körpergewicht zwischen Einzelpersonen führt zu einem Expositionsunterschied von ungefähr 16 %. Semaglutid-Dosen von 0,5 mg und 1 mg führen in einem Bereich von 40 – 198 kg Körpergewicht zu einer adäquaten systemischen Exposition.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem Maße. Dies wurde anhand einer einzelnen Dosis von 0,5 mg Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder Dialysepatienten) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und eingeschränkter Nierenfunktion aus Phase-3a-Studien, allerdings war dort die Erfahrung mit Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz begrenzt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine eingeschränkte Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Semaglutid-Exposition. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einer einzelnen Dosis von 0,5 mg Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Leberfunktion (leicht, mittelschwer, schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht.
Kinder und Jugendliche
Semaglutid wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.
Immunogenität
Die Bildung von Antikörpern gegen Semaglutid trat unter Behandlung mit 1 mg bzw. 2,4 mg Semaglutid selten auf (siehe Abschnitt 4.8) und die Reaktion schien keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid zu haben.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Nagetieren beobachtete, nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse sind ein Klasseneffekt von GLP-1-Rezeptoragonisten. In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen verursachte Semaglutid bei klinisch relevanten Expositionen C-Zelltumoren der Schilddrüse. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren beobachtet. Die C-Zelltumoren bei Nagetieren werden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschen wird als gering eingestuft, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden.
In Fertilitätsstudien an Ratten beeinträchtigte Semaglutid das Deckverhalten oder die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Corpora lutea (Ovulationen) beobachtet.
Bei embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten verursachte Semaglutid Embryotoxizität bei Expositionen, die unter den klinisch relevanten Werten lagen. Semaglutid verursachte deutliche Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts und Verminderungen des Überlebens und Wachstums von Embryonen. Bei Föten wurden schwere skelettale und viszerale Missbildungen beobachtet, darunter Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefäße und Hirnventrikel. Mechanistische Auswertungen deuten darauf hin, dass an der Embryotoxizität eine durch den tors im Dottersack nichtmenschlicher Primaten gilt es als unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus für den Menschen relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutid auf den Fötus nicht ausgeschlossen werden.
In Entwicklungstoxizitätsstudien mit Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten Expositionen vermehrt Aborte und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die Ergebnisse fallen mit deutlichem mütterlichen Gewichtsverlust von bis zu 16 % zusammen. Ob diese Effekte mit der verminderten mütterlichen Futteraufnahme als direkte Wirkung von GLP-1 zusammenhängen, ist unbekannt.
Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden an Javaneraffen beurteilt. Die Neugeborenen waren bei der Geburt geringfügig kleiner, holten aber während der Stillzeit auf.
Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutid eine verzögerte Geschlechtsreife. Diese Verzögerungen hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität und reproduktive Kapazität beider Geschlechter oder auf die Fähigkeit der Weibchen eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph. Eur.)
Propylenglycol
Phenol
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor der ersten Anwendung
Ozempic® 0,25 mg, 0,5 mg und 1 mg
3 Jahre.
Ozempic® 2 mg
2 Jahre.
Nach Anbruch
Haltbarkeit nach der ersten Anwendung:
6 Wochen.
Nicht über 30 °C lagern, oder im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern. Ozempic® nicht einfrieren. Die Penkappe aufgesetzt lassen, wenn der Pen nicht verwendet wird, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern. Vom Kühlelement fernhalten.
Ozempic® nicht einfrieren.
Die Penkappe aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
1,5 ml oder 3 ml Patrone aus Glas (Glasart I), die an einem Ende mit einem Gummikolben (Chlorbutyl) und am anderen Ende mit einer Kappe aus Aluminium mit einem eingesetzten, laminierten Gummiplättchen (Brombutyl/Polyisopren) verschlossen ist. Die Patrone ist in einen Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, Polyoxymethylen, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol eingesetzt.
Packungsgrößen
Ozempic® 0,25 mg Injektionslösung
Jeder Fertigpen enthält 1,5 ml Lösung und kann 4 Dosen von 0,25 mg abgeben.
1 Fertigpen und 4 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
Ozempic® 0,5 mg Injektionslösung
Jeder Fertigpen enthält 1,5 ml Lösung und kann 4 Dosen von 0,5 mg abgeben.
1,5 ml: 1 Fertigpen und 4 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
3 Fertigpens und 12 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
3 ml: Jeder Fertigpen enthält 3 ml Lösung und kann 4 Dosen von 0,5 mg abgeben.
1 Fertigpen und 4 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
3 Fertigpens und 12 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
Ozempic® 1 mg Injektionslösung
Jeder Fertigpen enthält 3 ml Lösung und kann 4 Dosen von 1 mg abgeben.
1 Fertigpen und 4 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
3 Fertigpens und 12 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
Ozempic® 2 mg Injektionslösung
Jeder Fertigpen enthält 3 ml Lösung und kann 4 Dosen von 2 mg abgeben.
1 Fertigpen und 4 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
3 Fertigpens und 12 NovoFine® Plus Einweg-Nadeln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion zu entsorgen und den Pen ohne aufgesetzte Injektionsnadel aufzubewahren. Dies kann dazu beitragen, verstopfte Nadeln, Verunreinigungen, Infektionen, das Auslaufen von Lösung und ungenaue Dosierungen zu vermeiden.
Der Pen darf nur von einer Person verwendet werden.
Ozempic® darf nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos oder nahezu farblos aussieht.
Einmal gefrorenes Ozempic® darf nicht mehr verwendet werden.
Ozempic® kann mit 30G, 31G und 32G Einweg-Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm verwendet werden.
Jegliches nicht verwendetes Arzneimittel sowie anderes Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dänemark
8. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/17/1251/002
EU/1/17/1251/003
EU/1/17/1251/004
EU/1/17/1251/005
EU/1/17/1251/006
EU/1/17/1251/010
EU/1/17/1251/011
EU/1/17/1251/012
EU/1/17/1251/013
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
08. Februar 2018
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
21. September 2022
10. STAND DER INFORMATION
04/2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
