5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer.
ATC-Code: A02BC02.
Wirkmechanismus
Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol zur Verhinderung der Sekretion von Salzsäure im Magen. Dies geschieht durch die spezifische Blockade von Protonenpumpen in Belegzellen.
Pantoprazol wird im sauren Milieu der Belegzellen in seine aktive Form umgewandelt und hemmt dort das H+, K+-ATPase-Enzym, d. h. die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen. Die Hemmwirkung ist dosisabhängig und betrifft sowohl die Grund- als auch die stimulierte Magensäuresekretion. Bei den meisten Patienten wird erhöhten innerhalb von zwei Wochen Symptomfreiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptoreninhibitoren führt die Behandlung mit Pantoprazol zu einer verminderten Säurebildung im Magen und erhöht den Gastrinspiegel entsprechend der Abnahme des Säuregehalts. Diese Erhöhung ist reversibel. Da Pantoprazol distal zur Zellrezeptorenebene an das Enzym bindet, kann es die Sekretion von Salzsäure unabhängig von der Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) unterbinden. Diese Wirkung bleibt gleich, unabhängig davon, ob das Produkt oral oder intravenös verabreicht wird.
Pharmakodynamische Effekte
Während der Verabreichung von Pantoprazol erhöhen sich die Gastrinwerte bei Nüchternheit, überschreiten aber bei Kurzzeitbehandlung meist nicht den oberen Bereich der Normalwerte. Bei einer Langzeitbehandlung verdoppeln sich in den meisten Fällen die Gastrinwerte. Zu einer extremen Erhöhung kommt es dagegen nur in Einzelfällen. Dabei kam es in einer geringen Anzahl von Fällen zu einer leichten bis mittelstarken Zunahme der Zahl spezifischer endokriner (ECL) Zellen im Magen (einfache bis adenomatoide Hyperplasie). Nach den bisher durchgeführten Studien sind beim Menschen jedoch keine Bildung von Karzinoid-Vorläufern (atypische Hyperplasie) oder Magen-Karzinoiden beobachtet worden, wie sie in Tierversuchen auftraten (siehe Abschnitt 5.3).
Bei einer über ein Jahr andauernden Langzeitbehandlung mit Pantoprazol kann eine Auswirkung auf die endokrinen Parameter der Schilddrüse aufgrund von Tierstudien nicht ausgeschlossen werden.
Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen.
Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine Protonenpumpenhemmer-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Pantoprazol wird schnell resorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration bereits nach einmaliger Einnahme einer 40 mg-Dosis. Die maximale Serumkonzentration von etwa 2-3 μg/ml wird nach etwa 2,5 Stunden erreicht, und diese Werte bleiben auch bei mehrfacher Verabreichung konstant.
Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Pantoprazol besitzt im Dosisbereich von 10-80 mg sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe eine lineare Kinetik.
Es wurde festgestellt, dass die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette etwa bei 77% liegt. In Verbindung mit Nahrungsaufnahme ergab sich keine Auswirkung auf das AUC und die maximale Serumkonzentration und damit auf die Bioverfügbarkeit. In Verbindung mit der Nahrungsaufnahme kann lediglich die Aufnahmeverzögerung variieren.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Pantoprazol liegt bei etwa 98 % und das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg.
Biotransformation
Die Substanz wird nahezu ausschließlich in der Leber metabolisiert. Der Hauptstoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 mit anschließender Sulfatkonjugation. Andere Stoffwechselwege umfassen die Oxidation durch CYP3A4.
Eliminierung
Die Eliminierungshalbwertzeit beträgt etwa 1 Stunde und die liegt bei 0,1 l/h/kg. Unter den Probanden gab es einige Fälle von verzögerter Eliminierung. Aufgrund der spezifischen Belegzellen besteht keine Beziehung zwischen der Eliminierungshalbwertzeit mit der viel längeren Wirkdauer (Unterbindung der Säuresekretion).
Die Abbauprodukte von Pantoprazol werden hauptsächlich über die Niereneliminierung ausgeschieden (etwa 80%); der Rest wird fäkal ausgeschieden. Sowohl im Serum als auch im Urin ist das Hauptabbauprodukt Desmethylpantoprazol, mit Sulfat konjugiert. Die Halbwertzeit der Hauptabbauprodukte (1,5 Stunden) liegt nur unwesentlich über der von Pantoprazol.
Besondere Patientengruppen
Langsame Metabolisierer
Ungefähr 3% der europäischen Bevölkerung hat kein funktionstüchtiges CYP2C19 Enzym und gehört zu den Langsammetabolisierern. Bei diesen wird der Pantoprazolabbau wahrscheinlich hauptsächlich von CYP3A4 katalysiert. Im Durchschnitt war bei den Langsammetabolisierern nach einmaliger Verabreichung von 40 mg Pantoprazol die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve ungefähr sechsmal größer als bei Probanden mit normaler CYP2C19 Enzymfunktion (extensive Metabolisierer). Die Spitzenwerte der Plasmakonzentration waren um 60% erhöht. Diese Ergebnisse haben keine Konsequenzen für die Dosierung von Pantoprazol.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (einschließlich Dialysepatienten) wird keine Verringerung der Dosis empfohlen. Wie bei gesunden Probanden ist die Halbwertzeit von Pantoprazol kurz. Nur geringe Mengen Pantoprazol werden durch die Dialyse eliminiert. Auch wenn das Hauptabbauprodukt eine etwas längere Halbwertzeit hat, wird es doch schnell genug ausgeschieden, um eine Akkumulation zu verhindern.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberzirrhose (Klasse A und B nach Child) verlängerten sich zwar die Halbwertzeiten auf 7 bis 9 Stunden, und die AUC-Werte erhöhten sich um das 5- bis 7- fache, jedoch erhöhte sich die maximale Serumkonzentration nur geringfügig auf das 1,5-fache im Vergleich zu gesunden Probanden.
Ältere Patienten
Bei älteren Probanden erhöhten sich AUC und Cmax leicht gegenüber jüngeren Studienteilnehmern, sind aber klinisch nicht relevant.
Kinder
Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen von 20 oder 40 mg Pantoprazol an 5–16 Jahre alte Kinder waren AUC und Cmax im Bereich entsprechender Erwachsenenwerte.
Nach einmaliger i.v. Verabreichung von Dosen von 0.8 oder 1.6 mg/kg Pantoprazol an 2–16 Jahre alte Kinder gab es keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Pantoprazol-Clearance und Alter oder Gewicht.
AUC und Verteilungsvolumen stimmten mit Erwachsenendaten überein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nicht-klinische Daten, gestützt auf konventionelle Studien der Sicherheitspharmakologie, Toxizität von Wiederholungsdosen und genetischen Toxizität, lassen keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
In zweijährigen Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen entdeckt. Außerdem wurden im Vormagen von Ratten Plattenepithelzellpapillome gefunden. Der Mechanismus der Karzinoidbildung im Magen durch Benzimidazole ist eingehend untersucht worden und erlaubt die Schlussfolgerung, dass sie eine Sekundärreaktion auf die erheblich erhöhten Gastrinspiegel im Serum während der hoch dosierten Langzeitbehandlung darstellen. In zweijährigen Studien an Nagetieren wurde bei Ratten und weiblichen Mäusen eine Erhöhung der Zahl von Lebertumoren beobachtet, was in Zusammenhang mit dem erhöhten Stoffwechselumsatz von Pantoprazol in Verbindung gebracht wurde.
Bei einer Gruppe Ratten, die die höchste Dosierung (200 mg/kg) erhielt, wurde eine leichte Zunahme neoplastischer Veränderungen der Schilddrüse festgestellt. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit Pantoprazolinduzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber von Ratten zusammen. Da beim Menschen nur eine niedrige therapeutische Dosis eingesetzt wird, sind keine schädlichen Auswirkungen auf die Schilddrüse zu erwarten.
In einer peri-postnatalen Reproduktionsstudie an Ratten zur Beurteilung der Knochenentwicklung wurden Anzeichen von Toxizität bei den Nachkommen (Mortalität, geringeres mittleres Körpergewicht, geringere mittlere Körpergewichtszunahme und reduziertes Knochenwachstum) bei Expositionen (Cmax) von ungefähr dem Doppelten der klinischen Exposition des Menschen beobachtet. Am Ende der Erholungsphase waren die Knochenparameter in allen Gruppen ähnlich, und für die Körpergewichte zeigte sich nach einer arzneimittelfreien Erholungsphase ebenfalls eine Tendenz zur Reversibilität. Die erhöhte Mortalität wurde nur bei Rattenjungen vor der Entwöhnung (bis zum Alter von 21 Tagen) berichtet, was schätzungsweise Säuglingen bis zum Alter von zwei Jahren entspricht. Die Relevanz dieses Befundes für die pädiatrische Population ist unklar. In einer früheren peri-postnatalen Studie an Ratten mit etwas geringeren Dosen wurden bei 3 mg/kg keine Nebenwirkungen festgestellt, verglichen mit der niedrigen Dosis von 5 mg/kg in dieser Studie. Die Untersuchungen ergaben keinen Anhaltspunkt für Einschränkungen der Fertilität oder teratogene Wirkungen.
Bei Ratten wurde die Penetration der Placenta untersucht. Diese nahm im Verlauf der Gestationsperiode zu und führte zu einer erhöhten Konzentration von Pantoprazol kurz vor der Geburt.
6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern: Mannitol (Ph.Eur.), Crospovidon, Natriumcarbonat, wasserfrei, Hyprolose, Calciumstearat [pflanzlich] (Ph.Eur.)
Filmüberzug: Hypromellose, gelbes Eisenoxid (E172), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.), Triethylcitrat (E 1505)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Blister: 36 Monate
Nicht geöffnetes Behältnis: 36 Monate
Geöffnetes Behältnis: 6 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen: Kartons mit Aluminiumblisterpackungen und HDPE-Behältnis mit Polypropylendeckel, der eine Trockenmitteleinlage enthält.
Packungen mit 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 140, 280, 500 & 700 Tabletten.
HDPE-Behälter mit 1000 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Hinweise für die Entsorgung.
Keine besonderen Anforderungen.
7 INHABER DER ZULASSUNG
Micro Labs GmbH
Lyoner Straβe 20
60528 Frankfurt/Main
Deutschland
8 ZULASSUNGSNUMMER
79977.00.00
9 DATUM DER ERTEILUNG DERZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
23. November 2011/16. März 2018
10 STAND DER INFORMATION
Januar 2024
11 VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
