5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-HEMMER, KOMBINATIONEN, Perindopril und Diuretika
ATC-Code: C09BA04
Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten ist eine Kombination aus Perindopril-Erbumin-Salz, einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, und Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Seine pharmakologischen Eigenschaften leiten sich aus denen der separat eingenommenen Einzelsubstanzen sowie aus der additiven synergistischen Wirkung der Kombination der beiden Substanzen ab.
Pharmakologischer Wirkmechanismus:
Im Zusammenhang mit Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten
Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten erzielt eine additive Synergie der blutdrucksenkenden Wirkungen der beiden Bestandteile.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine gefäßverengende Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert dieses Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde und den Abbau von Bradykinin, einer gefäßerweiternden Substanz, in inaktive Heptapeptide.
Dies führt zu einer:
—Reduktion der Aldosteron-Sekretion
—Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, da Aldosteron kein negatives Feedback mehr ausübt
—Reduktion des peripheren Gesamtwiderstands mit bevorzugter Wirkung auf das Gefäßbett in Muskeln und Nieren und ohne begleitende Salz- oder Flüssigkeitsretention oder Reflextachykardie unter chronischer Behandlung.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril tritt auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Renin-Konzentrationen ein. Perindopril wirkt über seinen aktiven Metaboliten, Perindoprilat. Die übrigen Metaboliten sind inaktiv.
Perindopril verringert die Arbeit des Herzens über:
—einen vasodilatativen Effekt auf Venen, der vermutlich über eine Änderung des Prostaglandin-Metabolismus erzielt wird: Reduktion des Preloads
—eine Reduktion des peripheren Gesamtwiderstands: Reduktion des Afterloads
Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten:
—eine Reduktion des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks
—eine Reduktion des totalen peripheren Gefäßwiderstands
—eine Zunahme des Herzminutenvolumens und eine Verbesserung des Herzindex
—eine Zunahme des regionalen Blutflusses im Muskel
Zusätzlich ergab sich eine Verbesserung in Belastungstests.
Im Zusammenhang mit Indapamid
Indapamid ist ein Sulfonamid-Derivat mit einem Indolring und pharmakologisch mit den Diuretika der Thiazid-Gruppe verwandt. Indapamid hemmt die Rückresorption von Natrium im kortikalen Verdünnungssegment. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chlorid sowie in geringerem Maße von Kalium und Magnesium im Urin, wodurch das Urinvolumen steigt und der Blutdruck sinkt.
Charakteristika der blutdrucksenkenden Wirkung:
Im Zusammenhang mit Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten
Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten übt bei Patienten mit Hypertonie unabhängig vom Alter eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung auf den diastolischen und systolischen arteriellen Blutdruck im Liegen oder Stehen aus. Diese antihypertensive Wirkung bleibt über 24 Stunden erhalten. Die Blutdruckreduktion wird innerhalb von weniger als einem Monat erzielt und zeigt keine Tachyphylaxie. Eine Beendigung der Behandlung ist nicht mit einem Rebound verbunden. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur alleinigen Verabreichung der Einzelsubstanzen eine synergistische antihypertensive Wirkung.
Die PICXEL-Studie, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie mit aktiver Kontrolle untersuchte echokardiographisch die Auswirkungen der Kombination Perindopril/Indapamid auf eine LVH im Vergleich zu einer Monotherapie mit Enalapril.
In der PICXEL-Studie wurden Patienten mit Hypertonie und LVH (definiert als linksventrikulärer Masseindex [LVMI] > 120 g/m2 bei Männern und > 100 g/m2 bei Frauen) randomisiert einer 1-jährigen Behandlung mit Perindopril 2 mg/Indapamid 0,625 mg oder Enalapril 10 mg einmal täglich
zugeteilt. Die Dosis wurde auf der Grundlage der erzielten Blutdruckregulation angepasst, und zwar bis auf 8 mg Perindopril plus 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril einmal täglich. Nur 34 % der Patienten blieben bei der Behandlung mit Perindopril 2 mg/Indapamid 0,625 mg (gegenüber 20 % für Enalapril 10 mg).
Am Behandlungsende hatte sich der LVMI bezogen auf die Population aller randomisierten Patienten in der Perindopril/Indapamid-Gruppe signifikant stärker verringert (-10,1 g/m2) als in der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m2). Die Differenz in der Änderung des LVMI zwischen den Gruppen betrug -8,3 (95 % KI [-11,5; -5,0], p < 0,0001).
Mit höheren als den zugelassenen Dosen von Perindopril/Indapamid in Perindopril 2 mg/Indapamid 0,625 mg und Perindopril 4 mg/Indapamid 1,25 mg wurde eine bessere Wirkung auf den LVMI erzielt.
Im Hinblick auf den Blutdruck betrug die geschätzte mittlere Differenz zwischen den Gruppen in der randomisierten Population -5,8 mmHg (95 % KI [-7,9; -3,7], p < 0,0001) für den systolischen Blutdruck und -2,3 mmHg (95 % KI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck, jeweils zugunsten der Perindopril/Indapamid-Gruppe.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Perindopril ist bei allen Hypertonie-Graden von leicht bis mittelschwer oder schwer wirksam. Es wird eine Reduktion des systolischen und diastolischen arteriellen Blutdrucks im Liegen und Stehen beobachtet.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird zwischen 4 und 6 Stunden nach einer Einzeldosis erreicht und die blutdrucksenkende Wirkung bleibt über 24 Stunden erhalten.
Nach 24 Stunden ist eine ausgeprägte Restblockade des Angiotensin-Converting-Enzyms von etwa 80 % zu verzeichnen.
Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, wird in der Regel nach einem Monat eine Blutdrucknormalisierung erzielt, die ohne Tachyphylaxie erhalten bleibt.
Ein Absetzen der Behandlung hat keinen Rebound-Effekt auf die Hypertonie.
Perindopril besitzt gefäßerweiternde Eigenschaften, stellt die Elastizität der arteriellen Hauptstämme wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen an den Widerstandsarterien und verringert eine linksventrikuläre Hypertrophie.
Falls erforderlich lässt sich durch Hinzufügen eines Thiazid-Diuretikums eine additive Synergie erzielen.
Die Kombination eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum verringert das bei alleiniger Verabreichung des Diuretikums bestehende Hypokaliämie-Risiko.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Im Zusammenhang mit Indapamid
Die blutdrucksenkende Wirkung einer Indapamid-Monotherapie hält über 24 Stunden an. Die Wirkung tritt unter Dosen auf, bei denen die diuretischen Eigenschaften minimal ausgeprägt sind.
Die blutdrucksenkende Wirkung ist einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Reduktion des totalen und arteriolären peripheren Gefäßwiderstands proportional.
Indapamid verringert eine linksventrikuläre Hypertrophie.
Bei Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandten Diuretika erreicht die blutdrucksenkende Wirkung nach Überschreiten einer Dosis ein Plateau, während die Nebenwirkungen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, sollte die Dosis nicht erhöht werden.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Indapamid bei Patienten mit Hypertonie kurzfristig, mittelfristig und langfristig:
—keinen Einfluss auf den Lipid-Metabolismus hat: Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin
—keinen Einfluss auf den Kohlenhydrat-Metabolismus hat, und dies selbst bei hypertensiven Patienten mit Diabetes mellitus
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Im Zusammenhang mit Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten
Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat im Vergleich zur separaten Verabreichung keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Perindopril wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von 1 Stunde erzielt. Die Plasmahalbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.
Perindopril ist ein Prodrug. 27 % der verabreichten Perindopril-Dosis erreichen das Blut in Form des aktiven Metaboliten Perindoprilat. Neben dem aktiven Perindoprilat bildet Perindopril 5 Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die maximale Plasmakonzentration von Perindoprilat wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erzielt.
Da Nahrungszufuhr die Umwandlung in Perindoprilat und damit die Bioverfügbarkeit verringert, sollte Perindopril-Erbumin-Salz als einmal tägliche Einzeldosis morgens vor einer Mahlzeit per os eingenommen werden.
Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der Perindopril-Dosis und der Plasma-Exposition nachgewiesen.
Das Verteilungsvolumen von ungebundenem Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Perindoprilat wird zu 20 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an das Angiotensin-Converting-Enzym, allerdings ist dies konzentrationsabhängig.
Perindoprilat wird im Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, so dass innerhalb von 4 Tagen ein Steady state erreicht wird.
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Elimination von Perindoprilat verringert. Bei Niereninsuffizienz ist abhängig vom Ausmaß der Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance) eine Dosisanpassung wünschenswert.
Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/min.
Die Kinetik von Perindopril ist bei Zirrhose-Patienten verändert: Die hepatische Clearance der Mutterverbindung wird um die Hälfte reduziert. Allerdings ist die Menge an gebildetem Perindoprilat nicht vermindert, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Im Zusammenhang mit Indapamid
Indapamid wird schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
Beim Menschen wird die maximale Plasmakonzentration etwa 1 Stunde nach oraler Verabreichung des Präparats erzielt. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79 %.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zu einer Akkumulation. Die Elimination erfolgt im Wesentlichen über den Urin (70 % der Dosis) und Stuhl (22 %), und zwar in Form von inaktiven Metaboliten.
Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten weist eine etwas höhere Toxizität auf als seine Bestandteile. Renale Manifestationen bei der Ratte scheinen nicht verstärkt zu werden. Allerdings bewirkt die Kombination beim Hund eine gastrointestinale Toxizität und bei der Ratte scheinen die toxischen Wirkungen auf das Muttertier (im Vergleich zu Perindopril) verstärkt zu sein. Diese unerwünschten Effekte treten jedoch unter Dosen auf, die gegenüber den verwendeten therapeutischen Dosen einen sehr ausgeprägten Sicherheitsbereich bedeuten.
Separat zu Perindopril und Indapamid durchgeführte präklinische Studien zeigten kein genotoxisches, kanzerogenes oder teratogenes Potential.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
24 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Tabletten sind in PA-ALU-PVC/ALU-Blistern verpackt.
Packungsgrößen: 30 und 90 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
80736.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Oktober 2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 2016
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2021
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
