5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika,
ATC-Code: R03AK10.

Wirkmechanismus
Fluticasonfuroat und Vilanterol gehören zu zwei Arzneimittelklassen (synthetisches Kortikosteroid und selektiver, langwirksamer Beta₂-Rezeptoragonist).

Pharmakodynamische Wirkungen
Fluticasonfuroat
Fluticasonfuroat ist ein synthetisches, 3-fach fluoriertes Kortikosteroid mit starker antiphlogistischer Wirkung. Der genaue Mechanismus, über den Fluticasonfuroat Asthma- und COPD-Symptome beeinflusst, ist nicht bekannt. Kortikosteroide haben ein breites Spektrum an Wirkungen auf viele Zelltypen (z. B. Eosinophile, Makrophagen, Lymphozyten) und Mediatoren (z. B. an Entzündungsvorgängen beteiligte Zytokine und Chemokine).

Vilanteroltrifenatat
Vilanteroltrifenatat ist ein selektiver langwirksamer beta₂-adrenerger Agonist (LABA). Die pharmakologischen Wirkungen von Beta₂-Adrenozeptoragonisten einschließlich Vilanteroltrifenatat sind zumindest teilweise auf eine Stimulation der intrazellulären Adenylatcyclase zurückzuführen, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3’,5’-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Spiegel von zyklischem AMP rufen eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur hervor und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der allergischen Sofortreaktion aus den Zellen, insbesondere aus Mastzellen.

Zwischen Kortikosteroiden und LABAs kommt es zu molekularen Interaktionen, wobei Steroide das Beta₂-Rezeptor-Gen aktivieren, so dass die Zahl der Rezeptoren und ihre Empfindlichkeit zunimmt, während LABAs den Glukokortikoidrezeptor für die steroidabhängige Aktivierung vorbereiten und die nukleäre Translokation in die Zellen verstärken. Diese synergistischen Interaktionen spiegeln sich in einer verstärkten antiphlogistischen Wirkung wider. Diese wurde in vitro und in vivo in einer Reihe von Entzündungszellen nachgewiesen, die für die Pathophysiologie sowohl von Asthma als auch von COPD relevant sind. Für Konzentrationen unter klinischer Dosierung wurde in mononukleären Zellen des peripheren Blutes von COPD Patienten ein größerer anti-inflammatorischer Effekt in Gegenwart der Kombination Fluticasonfuroat/Vilanterol im Vergleich zu Fluticasonfuroat allein festgestellt. Die verbesserte antiinflammatorische Wirkung der LABA Komponente war ähnlich zu jener, die mit anderen ICS/LABA Kombinationen erreicht wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Asthma
In drei randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien (HZA106827, HZA106829 und HZA106837) unterschiedlicher Länge wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma untersucht. Alle Patienten hatten vor Studienvisite 1 mindestens 12 Wochen lang ein ICS (inhalatives Kortikosteroid) mit oder ohne LABA angewendet. In der Studie HZA106837 hatten alle Patienten in dem Jahr vor Studienvisite 1 mindestens eine Exazerbation, die mit oralen Kortikosteroiden behandelt werden musste. Die Studie HZA106827 dauerte 12 Wochen und verglich die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm [n = 201] und FF 92 Mikrogramm [n = 205] mit der von Placebo [n = 203], wobei alle Prüfpräparate einmal täglich angewendet wurden. Die Studie HZA106829 dauerte 24 Wochen und verglich die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol 184/22 Mikrogramm [n = 197] und FF 184 Mikrogramm [n = 194], die beide einmal täglich angewendet wurden, mit der Wirksamkeit von FP 500 Mikrogramm zweimal täglich [n = 195].

Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte in den Studien HZA106827/HZA106829 waren die Änderung des FEV₁-Talwerts (vor Bronchodilatator-Gabe und vor Medikation) bei der Studienvisite am Ende der Behandlungsphase gegenüber dem Ausgangswert, die bei allen Patienten bestimmt wurde, und das gewichtete mittlere serielle FEV₁ über 0 - 24 Stunden nach Medikation, das bei einer Untergruppe von Patienten am Ende der Behandlungsphase berechnet wurde. Ein sekundärer Endpunkt mit ausreichender Teststärke war die prozentuale Änderung der 24-Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation während der Behandlung gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte in diesen Studien sind in Tabelle 1 angegeben.



Die Behandlung in der Studie HZA106837 war von unterschiedlicher Dauer (mindestens 24 Wochen bis maximal 76 Wochen, wobei die Mehrzahl der Patienten mindestens 52 Wochen lang behandelt wurde). In der Studie HZA106837 wurden die Patienten zu einer Behandlung mit Fluticasonfuroat/ Vilanterol 92/22 Mikrogramm [n = 1.009] oder FF 92 Mikrogramm [n = 1.010], die beide einmal täglich angewendet wurden, randomisiert. Der primäre Endpunkt in der Studie HZA106837 war die Zeit bis zur ersten schweren Asthmaexazerbation. Eine schwere Asthmaexazerbation war definiert als Verschlechterung des Asthmas, die die Anwendung systemischer Kortikosteroide für mindestens 3 Tage erforderte, eine stationäre Krankenhauseinweisung oder ein asthmabedingter Besuch der Notfallambulanz, bei dem systemische Kortikosteroide notwendig waren. Die adjustierte mittlere Änderung des FEV₁-Talwerts gegenüber dem Ausgangswert wurde als sekundärer Endpunkt untersucht.

In der Studie HZA106837 wurde das Risiko, eine schwere Asthmaexazerbation zu erleiden, bei den mit Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm behandelten Patienten im Vergleich zu FF 92 Mikrogramm allein um 20 % reduziert (Hazard Ratio 0,795, p = 0,036, 95-%-KI 0,642; 0,985). Die Rate schwerer Asthmaexazerbationen pro Patient pro Jahr betrug in der Gruppe mit FF 92 Mikrogramm 0,19 (ca. eine alle 5 Jahre) und in der Gruppe mit Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm 0,14 (ca. eine alle 7 Jahre). Das Verhältnis der Exazerbationsraten unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm und FF 92 Mikrogramm betrug 0,755 (95-%-KI 0,603; 0,945). Dies entspricht einer Reduktion der Rate schwerer Asthmaexazerbationen bei den mit Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm behandelten Patienten um 25 % im Vergleich zu FF 92 Mikrogramm (p = 0,014). Die über 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol blieb während einer einjährigen Behandlungszeit bestehen, ohne dass eine Abnahme der Wirksamkeit erkennbar war (keine Tachyphylaxie). Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm führte in den Wochen 12, 36 und 52 sowie am Endpunkt im Vergleich zu FF 92 Mikrogramm durchgängig zu Verbesserungen des FEV₁-Talwerts von 83 ml bis 95 ml (p < 0,001, 95-%-KI 52; 126 ml am Endpunkt). Am Ende der Behandlung waren 44 % der Patienten in der Gruppe mit Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm gut kontrolliert (ACQ7 ≤ 0,75), in der FF 92 Mikrogramm Gruppe dagegen 36 % der Patienten (p < 0,001, 95-%-KI 1,23; 1,82).

Studien versus Salmeterol/Fluticasonpropionat-Kombinationen
In einer 24-wöchigen Studie (HZA113091) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit unkontrolliertem persistierendem Asthma ergaben sich sowohl mit einmal täglich abends angewendetem Fluticasonfuroat/ Vilanterol 92/22 Mikrogramm als auch mit zweimal täglich angewendetem Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm Verbesserungen der Lungenfunktion gegenüber dem Ausgangswert. Die adjustierten mittleren Zunahmen des gewichteten mittleren FEV₁ von 0 - 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert von 341 ml (Fluticasonfuroat/Vilanterol) und von 377 ml (Salmeterol/FP) zeigten, dass beide Behandlungen zu einer generellen Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden führten. Der adjustierte mittlere Behandlungsunterschied von -37 ml zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,162). Beim FEV₁-Talwert erreichten die Patienten in der Fluticasonfuroat/Vilanterol-Gruppe eine mittlere Änderung des Kleinste-Quadrate-Schätzers gegenüber dem Ausgangswert von 281 ml und die Patienten in der Salmeterol/ FP-Gruppe eine Änderung von 300 ml (der Unterschied des adjustierten Mittelwerts von -19 ml (95-%-KI: -0,073; 0,034) war statistisch nicht signifikant (p = 0,485)).

Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studie (201378) mit Parallelgruppen durchgeführt, um die Nicht-Unterlegenheit (mit einer Toleranz von -100 ml für den FEV₁-Talwert) von Fluticasonfuroat/ Vilanterol 92/22 Mikrogramm einmal täglich gegenüber Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm zweimal täglich zu untersuchen, bei Erwachsenen und Jugendlichen, deren Asthma nach 4-wöchiger Behandlung mit unverblindetem Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm zweimal täglich (N = 1504) gut kontrolliert war. Probanden, die auf FF/VI einmal täglich randomisiert wurden, hielten eine Lungenfunktion aufrecht, die vergleichbar war mit jener der Probanden, die auf Salmeterol/FP zweimal täglich randomisiert wurden [Unterschied im FEV₁-Talwert von +19 ml (95-%-KI: -11,49)].

Es wurden keine geeigneten Vergleichsstudien versus Salmeterol/FP oder versus andere ICS/LABA Kombinationen durchgeführt, um die Wirkung auf Asthma-Exazerbationen zu vergleichen.

Monotherapie mit Fluticasonfuroat
Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie (FFA112059) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von FF 92 Mikrogramm einmal täglich [n = 114] und von FP 250 Mikrogramm zweimal täglich [n = 114] im Vergleich zu Placebo [n = 115]. Alle Patienten mussten vor Studienvisite 1 (Screeningvisite) seit mindestens 4 Wochen auf eine stabile Dosis eines ICS eingestellt sein. Die Anwendung von LABAs war in den 4 Wochen vor Visite 1 nicht erlaubt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des FEV₁-Talwerts (vor Bronchodilatator und vor Medikation) gegenüber dem Ausgangswert bei der Studienvisite am Ende der Behandlungsphase. Ein sekundärer Endpunkt mit ausreichender Teststärke war die prozentuale Änderung von 24-Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation während der 24-wöchigen Behandlung gegenüber dem Ausgangswert. Nach 24 Wochen hatte sich der FEV₁-Talwert unter FF und FP um 146 ml (95-%-KI 36; 257 ml, p = 0,009) bzw. 145 ml (95-%-KI 33; 257 ml, p = 0,011) im Vergleich zu Placebo erhöht. Sowohl FF als auch FP erhöhten den Prozentsatz von 24-Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation im Vergleich zu Placebo, und zwar um 14,8 % (95-%-KI 6,9; 22,7, p < 0,001) bzw. 17,9 % (95-%-KI 10,0; 25,7, p < 0,001).

Studie mit Allergenprovokation
Die bronchoprotektive Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm auf die frühe und verzögerte asthmatische Reaktion auf ein inhalatives Allergen wurde in einer placebokontrollierten Studie mit wiederholter Verabreichung in einem 4-fach Crossover-Design (HZA113126) bei Patienten mit leichtem Asthma untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert 21 Tage lang einmal täglich entweder Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm, FF 92 Mikrogramm, Vilanterol 22 Mikrogramm oder Placebo, gefolgt von einer Allergenprovokation 1 Stunde nach der letzten Gabe. Bei dem Allergen handelte es sich um Hausstaubmilben, Katzenschuppen oder Birkenpollen; die Auswahl erfolgte anhand individueller Screening-Tests. Serielle FEV₁-Messungen wurden mit Werten verglichen, die vor der Allergenprovokation nach Inhalation von Kochsalzlösung (Ausgangswert) gemessen worden waren. Insgesamt wurden die stärksten Effekte auf die frühe asthmatische Reaktion mit Fluticasonfuroat/ Vilanterol 92/22 Mikrogramm im Vergleich zu FF 92 Mikrogramm oder Vilanterol 22 Mikrogramm allein festgestellt. Sowohl Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm als auch FF 92 Mikrogramm hoben die verzögerte asthmatische Reaktion im Vergleich zur Vilanterol-Monotherapie praktisch auf. Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm bot einen signifikant stärkeren Schutz gegen die allergeninduzierte bronchiale Hyperreaktivität als die FF- und Vilanterol-Monotherapien, bestimmt anhand eines Methacholin-Provokationstests an Tag 22.

Studie zu bronchoprotektiver Wirkung und Wirkung auf die HPA-Achse
Die bronchoprotektive Wirkung und die Wirkung auf die Hypophysen-Hypothalamus-Nebennierenrinden-(HPA-)Achse von FF im Vergleich zu FP oder Budesonid (BUD) wurden in einer placebokontrollierten Crossover-Studie (203162) mit wiederholter Verabreichung und Dosissteigerung, an 54 Erwachsenen mit Asthma in der Vorgeschichte (charakterisiert anhand einer Hyperreagibilität der Atemwege und einem FEV₁ ≥ 65 % des Normwerts), untersucht. Die Patienten wurden auf eine oder zwei Behandlungsperioden randomisiert, die fünf siebentägige Dosissteigerungsphasen von FF (25, 100, 200, 400, 800 Mikrogramm/Tag), von FP (50, 200, 500, 1.000, 2.000 Mikrogramm/Tag), von BUD (100,400, 800, 1.600, 3.200 Mikrogramm/Tag) oder Placebo umfassten. Nach jeder Dosissteigerungsphase wurde die bronchoprotektive Wirkung anhand der Hyperreagibilität der Atemwege auf Adenosin-5‘-Monophosphat (AMP)-Provokation (provokative Konzentration, die eine Abnahme ≥ 20 % des FEV₁ verursacht [AMP PC20]) sowie die gewichtete, mittlere Cortisol-Konzentration im Plasma über 24 Stunden untersucht.

Über die bei Asthma zugelassenen therapeutischen Dosisbereiche betrugen die Werte für die Suppression der AMP PC20 (mg/ml) und der Cortisolkonzentration (%): 81 bis 116 mg/ml und 7 % bis 14 % bei FF (100 bis 200 Mikrogramm/Tag), 20 bis 76 mg/ml und 7 % bis 50 % bei FP (200 bis 2.000 Mikrogramm/Tag) und 24 bis 54 mg/ml und 13 % bis 44 % bei BUD (400 bis 1.600 Mikrogramm/Tag).

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Das klinische Entwicklungsprogramm für COPD umfasste eine 12-wöchige (HZC113107), zwei 6-monatige (HZC112206, HZC112207), zwei einjährige (HZC102970, HZC102871), sowie eine Studie mit einer Dauer > 1 Jahr (SUMMIT). Dies waren randomisierte, kontrollierte Studien bei Patienten mit einer klinischen COPD-Diagnose. In diesen Studien wurden Lungenfunktion, Dyspnoe sowie mäßige und schwere Exazerbationen bestimmt.

Sechsmonatige Studien
HZC112206 und HZC112207 waren 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit Parallelgruppen, in denen die Wirkung der Kombination mit der der Vilanterol- und FF-Monotherapie und Placebo verglichen wurde. Die Studie HZC112206 untersuchte die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol 46/22 Mikrogramm [n = 206] und Fluticasonfuroat/ Vilanterol 92/22 Mikrogramm [n = 206] im Vergleich zu FF 92 Mikrogramm [n = 206], Vilanterol 22 Mikrogramm [n = 205] und Placebo [n = 207], wobei alle Prüfpräparate einmal täglich angewendet wurden. Die Studie HZC112207 untersuchte die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm [n = 204] und Fluticasonfuroat/Vilanterol 184/22 Mikrogramm [n = 205] im Vergleich zu FF 92 Mikrogramm [n = 204], FF 184 Mikrogramm [n = 203] und Vilanterol 22 Mikrogramm [n = 203] sowie Placebo [n = 205], wobei alle Prüfpräparate einmal täglich angewendet wurden.

Alle Patienten mussten folgende Voraussetzungen erfüllen: Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren; FEV₁/FVC-Verhältnis nach Salbutamol-Gabe ≤ 0,70; FEV₁ nach Salbutamol-Gabe ≤ 70 % des Normwerts und Dyspnoe-Score nach den Kriterien des Modified Medical Research Council (mMRC) von ≥ 2 (auf einer Skala von 0 - 4) beim Screening. Beim Screening betrug das mittlere FEV₁ in den Studien HZC112206 und HZC112207 vor Bronchodilatator-Gabe 42,6 % bzw. 43,6 % des Normwerts und die mittlere Reversibilität lag bei 15,9 % bzw. 12,0 %. Die co-primären Endpunkte in beiden Studien waren das gewichtete mittlere FEV₁ über 0 - 4 Stunden nach Medikation an Tag 168 und die Änderung des FEV₁-Talwerts vor Medikation gegenüber dem Ausgangswert an Tag 169.

In einer zusammenfassenden Analyse beider Studien zeigte Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion. An Tag 169 hatten Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm und Vilanterol den adjustierten mittleren FEV₁-Talwert im Vergleich zu Placebo um 129 ml (95-%-KI: 91; 167 ml, p < 0,001) bzw. 83 ml (95-%-KI: 46; 121 ml, p < 0,001) erhöht. Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm erhöhte den FEV₁-Talwert im Vergleich zu Vilanterol um 46 ml (95-%-KI: 8; 83 ml, p = 0,017). An Tag 168 wurden durch Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm und Vilanterol das adjustierte gewichtete mittlere FEV₁ über 0 - 4 Stunden im Vergleich zu Placebo um 193 ml (95-%-KI: 156; 230 ml, p < 0,001) bzw. 145 ml (95-%-KI: 108; 181 ml, p < 0,001) erhöht. Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm erhöhte das adjustierte gewichtete mittlere FEV₁ über 0 - 4 Stunden im Vergleich zur FF-Monotherapie um 148 ml (95-%-KI: 112; 184 ml, p = 0,001).

12-monatige Studien
HZC102970 und HZC102871 waren 52-wöchige randomisierte, doppelblinde Studien mit Parallelgruppen, in denen die Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol 184/22 Mikrogramm, Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm, Fluticasonfuroat/ Vilanterol 46/22 Mikrogramm mit Vilanterol 22 Mikrogramm, alle einmal täglich angewendet, auf die jährliche Rate moderater/ schwerer Exazerbationen bei COPD-Patienten verglichen wurde. Die Patienten erfüllten folgende Voraussetzungen: Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren, FEV₁/FVC-Verhältnis nach Salbutamol-Gabe ≤ 0,70, FEV₁ nach Salbutamol-Gabe ≤ 70 % des Normwerts und dokumentierte Anamnese mit ≥ 1 COPD-Exazerbation in den 12 Monaten vor Studienvisite 1, bei der Antibiotika und/oder orale Kortikosteroide oder eine Krankenhauseinweisung erforderlich waren. Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate moderater und schwerer Exazerbationen. Moderate/ schwere Exazerbationen waren definiert als Symptomverschlechterung, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/ oder Antibiotika oder eine stationäre Krankenhauseinweisung erforderte. Beide Studien hatten eine 4-wöchige Run-in-Phase, in der alle Patienten unverblindet Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm zweimal täglich erhielten, um die Pharmakotherapie der COPD zu standardisieren und die Erkrankung vor der Randomisierung zu der 52 Wochen lang angewendeten verblindeten Studienmedikation zu stabilisieren. Vor der Run-in-Phase setzten die Patienten die bisherigen COPD-Medikamente bis auf kurzwirksame Bronchodilatatoren ab. Die gleichzeitige Anwendung inhalativer langwirksamer Bronchodilatatoren (Beta₂-Agonisten und Anticholinergika), Ipratropium/ Salbutamol-Kombinationspräparaten, oraler Beta₂-Agonisten und Theophyllinpräparaten war während der Behandlungsphase nicht erlaubt. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren zur Akutbehandlung von COPD-Exazerbationen unter spezifischen Vorgaben für die Anwendung erlaubt. Als Bedarfsmedikation verwendeten die Patienten während der Studien Salbutamol.

Die Ergebnisse der beiden Studien zeigten, dass die Behandlung mit Fluticasonfuroat/ Vilanterol 92/22 Mikrogramm einmal täglich zu einer niedrigeren jährlichen Rate moderater/schwerer COPD-Exazerbationen führte als die Behandlung mit Vilanterol (siehe Tabelle 2).



In einer zusammenfassenden Analyse der Studien HZC102970 und HZC102871 in Woche 52 wurde eine Verbesserung des adjustierten mittleren FEV₁-Talwerts festgestellt, wenn Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm mit Vilanterol 22 Mikrogramm verglichen wurde (42 ml, 95-%-KI: 19; 64 ml, p < 0,001). Die über 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol blieb ab der ersten Gabe während einer einjährigen Behandlungszeit bestehen, ohne dass eine Abnahme der Wirksamkeit erkennbar war (keine Tachyphylaxie).

In beiden Studien zusammen hatten insgesamt 2.009 (62 %) Patienten beim Screening kardiovaskuläre Vorerkrankungen/Risikofaktoren. Die Inzidenz kardiovaskulärer Vorerkrankungen/Risikofaktoren war in allen Behandlungsgruppen ähnlich, wobei die Patienten am häufigsten an Hypertonie (46 %) litten, gefolgt von Hypercholesterinämie (29 %) und Diabetes mellitus (12 %). In dieser Untergruppe wurden ähnliche Wirkungen auf die Abnahme moderater und schwerer Exazerbationen beobachtet wie im Gesamtkollektiv. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen/Risikofaktoren führte Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm im Vergleich zu Vilanterol zu einer signifikant niedrigeren jährlichen Rate moderater/schwerer COPD-Exazerbationen (adjustierte mittlere jährliche Raten von 0,83 bzw. 1,18, 30 % Reduktion (95-%-KI 16; 42 %, p < 0,001)). Verbesserungen in dieser Untergruppe in Woche 52 wurden auch festgestellt, wenn Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm und Vilanterol 22 Mikrogramm bezüglich des adjustierten mittleren FEV₁-Talwerts verglichen wurden (44 ml, 95-%-KI: 15; 73 ml, (p = 0,003)).

Studien mit einer Dauer > 1 Jahr
Die SUMMIT Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie, die die Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm im Vergleich zu Placebo auf das Überleben bei 16.485 Patienten untersuchte. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität und ein sekundärer Endpunkt fasste kardiovaskuläre Ereignisse zusammen (kardiovaskulär bedingter Todesfall unter Behandlung, Myokardinfarkt, Apoplex, instabile Angina oder transitorische ischämische Attacke).

Vor Randomisierung mussten die Patienten ihre bei Einschluss angewendete COPD-Medikation, welche langwirksame Bronchodilatatoren in Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden (28 %), langwirksame Bronchodilatatoren allein (11 %) und inhalative Kortikosteroide allein (4 %) umfasste, absetzen. Die Patienten wurden dann randomisiert, so dass sie entweder Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm, Fluticasonfuroat 92 Mikrogramm, Vilanterol 22 Mikrogramm, oder Placebo erhielten und durchschnittlich 1,7 Jahre (SD = 0,9 Jahre) behandelt wurden.

Die Patienten hatten eine mittelschwere COPD (mittlerer Prozentsatz des postbronchodilatatorischen FEV₁ 60 % [SD = 6 %] beim Screening) und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen oder eine entsprechende Vorgeschichte. In den 12 Monaten vor der Studie berichteten 61 % der Patienten keine COPD Exazerbationen und 39 % der Patienten berichteten ≥ 1 mittelschwere/schwere COPD Exazerbation.

Die Gesamtmortalität betrug: Fluticasonfuroat/Vilanterol, 6,0 %; Placebo, 6,7 %; Fluticasonfuroat, 6,1 %; Vilanterol, 6,4 %. Hochgerechnet auf die Exposition betrug die Gesamtmortalität pro 100 Patienten/Jahr (%/Jahr): Fluticasonfuroat/Vilanterol, 3,1 %/Jahr; Placebo, 3,5 %/Jahr; Fluticasonfuroat, 3,2 %/Jahr; und Vilanterol, 3,4 %/Jahr. Das Mortalitätsrisiko unter Fluticasonfuroat/Vilanterol unterschied sich nicht signifikant zu Placebo (HR 0,88; 95-%-KI: 0,74 bis 1,04; p = 0,137), Fluticasonfuroat (HR 0,96; 95-%-KI: 0,81 bis 1,15; p = 0,681) oder Vilanterol (HR 0,91; 95-%-KI: 0,77 bis 1,09; p = 0,299).

Das Risiko der zusammengefassten kardiovaskulären Ereignisse unter Fluticasonfuroat/Vilanterol zeigte keinen signifikanten Unterschied zu dem unter Placebo (HR 0,93; 95-%-KI: 0,75 bis 1,14), Fluticasonfuroat (HR 1,03; 95-%-KI: 0,83 bis 1,28) oder Vilanterol (HR 0,94; 95-%-KI: 0,76 bis 1,16).

Studien versus Salmeterol/Fluticasonpropionat-Kombinationen
In einer 12-wöchigen Studie (HZC113107) bei COPD-Patienten ergaben sich sowohl mit einmal täglich morgens angewendetem Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm als auch mit zweimal täglich angewendetem Salmeterol/FP 50/500 Mikrogramm Verbesserungen der Lungenfunktion gegenüber dem Ausgangswert. Die adjustierten mittleren Zunahmen des gewichteten mittleren FEV₁ von 0 - 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert von 130 ml (Fluticasonfuroat/Vilanterol) und von 108 ml (Salmeterol/FP) zeigten, dass beide Behandlungen zu einer generellen Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden führten. Der adjustierte mittlere Behandlungsunterschied von 22 ml (95-%-KI: -18; 63 ml) zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,282). Die adjustierte mittlere Änderung des FEV₁-Talwerts an Tag 85 gegenüber dem Ausgangswert betrug 111 ml in der Fluticasonfuroat/Vilanterol-Gruppe und 88 ml in der Salmeterol/ FP-Gruppe; der Unterschied von 23 ml (95-%-KI: - 20; 66) zwischen den Behandlungsgruppen war weder klinisch bedeutsam noch statistisch signifikant (p = 0,294). Es wurden keine geeigneten Vergleichsstudien versus Salmeterol/FP oder versus andere etablierte Bronchodilatatoren durchgeführt, um die Wirkung auf COPD-Exazerbationen zu vergleichen.

Kinder und Jugendliche
Asthma
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fluticasonfuroat (FF)/Vilanterol (VI), einmal täglich verabreicht, verglichen mit FF, einmal täglich verabreicht, bei der Behandlung von Asthma bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 - 11 Jahren, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen klinischen Studie mit der Dauer von 24 Wochen und einer einwöchigen Follow-Up-Phase (HZA107116) mit 673 Patienten mit unkontrolliertem Asthma unter Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden, untersucht.

Alle Patienten erhielten für mindestens 4 Wochen vor Studienvisite 1 eine stabile Asthma-Therapie [kurzwirksamer Beta-Agonist oder kurzwirksamer Muskarin-Antagonist-Inhalator in Kombination mit inhaliertem Kortikosteroid (ICS)]. Die Patienten waren unter ihrer bestehenden Asthmabehandlung symptomatisch (d. h. die Symptome blieben bestehen).

Die Patienten wurden mit Fluticasonfuroat/ Vilanterol 46/22 Mikrogramm (337 Patienten) oder Fluticasonfuroat 46 Mikrogramm (336 Patienten) behandelt. Zwei Patienten, je einer aus jedem Behandlungsarm, waren bezüglich der Wirksamkeit nicht bewertbar.

Der primäre Endpunkt war die Änderung des morgendlichen Peak Expiratory Flows (PEF) (direkt) vor der Einnahme, täglich erhoben via elektronischem Patiententagebuch (Unterschied zwischen FF/VI-Kombination und FF), gemittelt über Woche 1 - 12 der Behandlungsperiode. Die prozentuale Änderung der 24-Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation, während der Wochen 1 - 12 der Behandlungsperiode, war der sekundäre Endpunkt mit ausreichender Teststärke in der Population 5 - 11 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen FF/VI 46/22 Mikrogramm und FF 46 Mikrogramm beobachtet (Tabelle 3). Es wurden keine neuen Sicherheitsprobleme während dieser Studie festgestellt.



Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Relvar Ellipta eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat und Vilanterol bei Anwendung als Inhalation in Form von Fluticasonfuroat/Vilanterol betrug durchschnittlich 15,2 % bzw. 27,3 %. Die orale Bioverfügbarkeit sowohl von Fluticasonfuroat als auch von Vilanterol war gering und betrug durchschnittlich 1,26 % bzw. < 2 %. Aufgrund dieser geringen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition von Fluticasonfuroat und Vilanterol nach inhalativer Anwendung in erster Linie durch die Resorption des inhalierten Anteils der in die Lunge freigesetzten Dosis bedingt.

Verteilung
Nach intravenöser Anwendung verteilen sich sowohl Fluticasonfuroat als auch Vilanterol extensiv, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady-State von 661 l bzw. 165 l.
Sowohl Fluticasonfuroat als auch Vilanterol zeigen nur geringe Assoziation mit Erythrozyten. Die In-vitro-Plasmaproteinbindung von Fluticasonfuroat und Vilanterol in Humanplasma war hoch und betrug durchschnittlich > 99,6 % bzw. 93,9 %. Bei Probanden mit Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion kam es nicht zu einer Abnahme der In-vitro-Plasmaproteinbindung. Fluticasonfuroat und Vilanterol sind Substrate von P-Glycoprotein (P-gp). Jedoch wird es für unwahrscheinlich gehalten, dass die gleichzeitige Anwendung von Fluticasonfuroat/Vilanterol mit P-gp-Inhibitoren die systemische Exposition von Fluticasonfuroat oder Vilanterol verändert, da beide gut resorbierbare Moleküle sind.

Biotransformation
Wie In-vitro-Daten zeigen, erfolgt die Metabolisierung sowohl von Fluticasonfuroat als auch von Vilanterol beim Menschen in erster Linie durch CYP3A4.
Fluticasonfuroat wird hauptsächlich durch Hydrolyse der S-Fluormethyl-Carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit signifikant reduzierter Kortikosteroidaktivität abgebaut. Vilanterol wird hauptsächlich durch O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit signifikant reduzierter β₁- und β₂-Agonistenaktivität abgebaut.

Elimination
Nach oraler Anwendung wird Fluticasonfuroat beim Menschen hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert, wobei die Metaboliten fast ausschließlich in den Fäzes ausgeschieden werden und < 1 % der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden wird.

Nach oraler Anwendung wird Vilanterol hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert, gefolgt von der Ausscheidung von Metaboliten in Urin und Fäzes, die in einer Studie mit oraler Anwendung der radioaktiv markierten Substanz beim Menschen etwa 70 % bzw. 30 % der radioaktiven Dosis ausmachte. Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von Vilanterol nach einer inhalativen Einzeldosis von Fluticasonfuroat/Vilanterol beträgt durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.

Kinder und Jugendliche
Bei Jugendlichen (ab 12 Jahren) werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol wurden bei Kindern im Alter von 5 - 11 Jahren untersucht, wobei keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden kann (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol bei Kindern unter 5 Jahren sind nicht erwiesen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat und Vilanterol wurden in Phase-III-Studien bei COPD und Asthma bestimmt. Bei Asthma-Patienten ergab sich kein Hinweis auf einen Effekt des Alters (12 bis 84 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat und Vilanterol.

Bei COPD-Patienten ergab sich kein Hinweis auf einen Effekt des Alters auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, während es im beobachteten Altersbereich von 41 bis 84 Jahren zu einem Anstieg (37 %) der AUC_(0-24) von Vilanterol kam. Bei einem Menschen höheren Alters (84 Jahre) mit niedrigem Körpergewicht (35 kg) ist die AUC_(0-24) von Vilanterol voraussichtlich um 35 % höher als der Erwartungswert für die Population (60-jähriger COPD-Patient mit einem Körpergewicht von 70 kg), während C_max unverändert bleibt. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.

Bei älteren Asthma-Patienten und älteren COPD-Patienten werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Einschränkung der Nierenfunktion
Eine klinische Studie zur Pharmakologie von Fluticasonfuroat/Vilanterol zeigte, dass eine schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden nicht zu einer signifikant höheren Exposition von Fluticasonfuroat oder Vilanterol oder einer stärker ausgeprägten systemischen Kortikosteroid- oder beta₂-agonistischen Wirkung führt.

Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Auswirkungen einer Hämodialyse wurden nicht untersucht.

Einschränkung der Leberfunktion
Nach wiederholter Anwendung von Fluticasonfuroat/Vilanterol über 7 Tage kam es bei Probanden mit Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A, B oder C) im Vergleich zu gesunden Probanden zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Fluticasonfuroat (bis zum 3-fachen, gemessen anhand der AUC_(0-24)). Der Anstieg der systemischen Exposition von Fluticasonfuroat bei Probanden mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B; Fluticasonfuroat/Vilanterol 184/22 Mikrogramm) war mit einer Abnahme des Serumcortisolspiegels um durchschnittlich 34 % gegenüber gesunden Probanden verbunden. Die dosisnormalisierte systemische Exposition von Fluticasonfuroat war bei Probanden mit mittelschwerer und schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) vergleichbar.

Nach wiederholter Anwendung von Fluticasonfuroat/Vilanterol über 7 Tage kam es bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A, B oder C) nicht zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition von Vilanterol (C_max und AUC).

Die Kombination Fluticasonfuroat/Vilanterol hatte bei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Vilanterol, 22 Mikrogramm) oder mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Vilanterol, 12,5 Mikrogramm) im Vergleich zu gesunden Probanden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf systemische beta-adrenerge Wirkungen (Herzfrequenz oder Serumkalium).

Andere besondere Patientengruppen
Bei Asthma-Patienten waren die Schätzungen für die AUC(_0-24) von Fluticasonfuroat für ostasiatische, japanische und südostasiatische Probanden (12 - 13 % der Probanden) um durchschnittlich 33 % bis 53 % höher als bei anderen ethnischen Gruppen. Es ergab sich jedoch kein Hinweis darauf, dass die höhere systemische Exposition in dieser Population mit einem stärkeren Effekt auf die 24-Stunden-Urinausscheidung von Cortisol verbunden war. Im Durchschnitt ist die C_max von Vilanterol bei diesen Patienten asiatischer Abstammung um voraussichtlich 220 bis 287 % höher als bei Patienten anderer ethnischer Herkunft und die AUC_(0-24) ist vergleichbar. Es ergab sich jedoch kein Hinweis darauf, dass diese höhere C_max von Vilanterol klinisch signifikante Auswirkungen auf die Herzfrequenz hat.
Bei COPD-Patienten waren die Schätzungen für die AUC_(0-24) von Fluticasonfuroat für ostasiatische, japanische und südostasiatische Probanden (13 - 14 % der Probanden) durchschnittlich um 23 % bis 30 % höher als bei Kaukasiern. Es ergab sich jedoch kein Hinweis darauf, dass die höhere systemische Exposition in dieser Population mit einem stärkeren Effekt auf die 24-Stunden-Urinausscheidung von Cortisol verbunden war. Bei COPD-Patienten ergab sich kein Effekt der ethnischen Herkunft auf die pharmakokinetischen Parameter von Vilanterol.

Geschlecht, Körpergewicht und BMI
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase-III-Daten bei 1.213 Asthma-Patienten (712 Frauen) und 1.225 COPD-Patienten (392 Frauen) ergab sich kein Hinweis auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI (Body Mass Index) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 856 Asthma-Patienten (500 Frauen) und 1.091 COPD-Patienten (340 Frauen) ergab sich kein Hinweis auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI auf die Pharmakokinetik von Vilanterol.

Eine Dosisanpassung basierend auf Geschlecht, Körpergewicht oder BMI ist nicht erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in präklinischen Studien mit Fluticasonfuroat oder Vilanterol beobachteten pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen waren die typischerweise mit Glukokortikoiden oder Beta₂-Agonisten verbundenen. Die Anwendung von Fluticasonfuroat zusammen mit Vilanterol führte nicht zu einer signifikanten neuen toxischen Wirkung.

Genotoxizität und Kanzerogenität
Fluticasonfuroat
Fluticasonfuroat war in einer Standardtestbatterie nicht genotoxisch und in Lebenszeitinhalationsstudien bei Ratten oder Mäusen bei ähnlichen Expositionen wie bei der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis (gemessen an der AUC) nicht kanzerogen.

Vilanteroltrifenatat
In Studien zur Genotoxizität waren Vilanterol (als Alpha-Phenylcinnamat) und Triphenylessigsäure nicht genotoxisch; dies zeigt, dass Vilanterol (als Trifenatat) für den Menschen keine genotoxische Gefahr darstellt.

Wie andere Beta₂-Agonisten verursachte Vilanteroltrifenatat in Lebenszeitinhalationsstudien im Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie in der Hypophyse von Ratten proliferative Wirkungen. Bei Ratten oder Mäusen kam es bei 1,2- bzw. 30-fach höherer Exposition als der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis (gemessen an der AUC) nicht zu einem Anstieg der Tumorinzidenz.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Fluticasonfuroat
Die Wirkungen nach inhalativer Anwendung von Fluticasonfuroat in Kombination mit Vilanterol bei Ratten waren ähnlich denen, die mit Fluticasonfuroat allein beobachtet wurden.
Fluticasonfuroat war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen, verzögerte jedoch bei Ratten die Entwicklung und führte bei Kaninchen in maternotoxischen Dosen zu Fehlgeburten. Bei Ratten kam es bei ca. 3-fach höherer Exposition als der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis (gemessen an der AUC) nicht zu Wirkungen auf die Entwicklung.

Vilanteroltrifenatat
Vilanteroltrifenatat war bei Ratten nicht teratogen. In Inhalationsstudien bei Kaninchen verursachte Vilanteroltrifenatat ähnliche Wirkungen, wie sie bei anderen Beta₂-Agonisten beobachtet werden (Gaumenspalte, offene Augenlider, Verschmelzung der Brustbeinsegmente und Flexur/Malrotation der Extremitäten). Bei subkutaner Anwendung zeigten sich bei 84-fach höherer Exposition als der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis (gemessen an der AUC) keine Wirkungen.
Weder Fluticasonfuroat noch Vilanteroltrifenatat hatten bei Ratten negative Auswirkungen auf die Fertilität oder die prä- und postnatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre
Haltbarkeit nach Öffnen der Schale:
6 Wochen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank sollte der Inhalator vor der Anwendung über mindestens eine Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Das Datum, ab dem der Inhalator zu verwerfen ist, auf das Etikett auf den dafür vorgesehenen Platz schreiben. Dieses Datum sollte ergänzt werden, sobald der Inhalator aus der Schale genommen wird.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Der Ellipta-Inhalator besteht aus einem hellgrauen Gehäuse, einer gelben Schutzkappe über dem Mundstück und einem Zählwerk, verpackt in eine Schale aus Folienlaminat, die einen Beutel mit Kieselgel als Trockenmittel enthält. Die Schale ist mit einer abziehbaren Deckfolie verschlossen.

Der Inhalator ist ein aus mehreren Komponenten zusammengesetztes Gerät und besteht aus Polypropylen, Polyethylen hoher Dichte, Polyoxymethylen, Polybutylenterephthalat, Acrylnitril-Butadien-Styrol, Polycarbonat und Edelstahl.

Der Inhalator enthält zwei Blisterstreifen aus Aluminiumfolienlaminat, die insgesamt 14 oder 30 Dosen abgeben (Bedarf für 14 oder 30 Tage).

Packungsgrößen: Inhalatoren mit 14 oder 30 Dosen. Mehrfachpackung mit 3 × Inhalatoren mit 30 Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/886/001
EU/1/13/886/002
EU/1/13/886/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
13. November 2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
26. Juli 2018

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

12. PACKUNGSGRÖSSEN

Packung mit
einem Inhalator mit 30 Dosen
Packung mit
3 Inhalatoren mit jeweils 30 Dosen

13. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND

Für weitere Informationen zu diesem Präparat wenden Sie sich bitte an den örtlichen Vertreter:
BERLIN-CHEMIE AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlin
Telefon: (030) 6707- 0 (Zentrale)
Telefax: (030) 6707- 2120