5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe
Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.
ATC-Code: J01FA06
Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).
• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).
• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.
Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin bzw. Erythromycin vor.
Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.
Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent
Die Testung von Roxithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Roxithromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 13.0)
1) Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin verwendet werden.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich.
Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.
Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2023):
Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter 10 %.
≈ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 10 %.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption nach einmaliger Verabreichung
Nach oraler Verabreichung von Roxithromycin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Die Resorptionsrate nach oraler Applikation beträgt etwa 60 %. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verabreichung im Serum nachweisbar; maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Nach oraler Einmalverabreichung von 150 mg Roxithromycin ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte ermitteln:
Durchschnittliche maximale Plasmakonzentration 6,6 mg/l und durchschnittliche Plasmakonzentration 12 Stunden nach Einnahme 1,8 mg/l.
Nach Einmalverabreichung von 300 mg Roxithromycin beträgt der durchschnittliche maximale Plasmaspiegel 9,7 mg/l. Dieser Wert wird nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Nach 12 Stunden liegt der Plasmaspiegel bei 2,9 mg/l und nach 24 Stunden bei 1,2 mg/l.
Roxithromycin zeigt eine nichtlineare Kinetik.
Resorption nach mehrmaliger Verabreichung
Durch die Verabreichung von 150 mg im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen gegenüber empfindlichen Erregern erreichen. Nach wiederholter Gabe im 12-stündigen Intervall kommt es innerhalb von 2 - 4 Tagen zu einem Fließgleichgewicht (Steady State). Die dabei gemessenen mittleren Wirkstoffkonzentrationen waren:
Maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l und minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l (kurz vor der im 12-stündigen Intervall erfolgenden nächsten Einnahme).
Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage betrug die maximale Plasmakonzentration 10,9 mg/l. Dieser Wert ist niedriger als erwartet, da Roxithromycin keine dosislineare Kinetik zeigt. Im Steady State beträgt die Restkonzentration nach 24 Stunden 1,7 mg/l.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Ältere Patienten
Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5 Stunden erreicht und beträgt im Durchschnitt 17,8 mg/l. Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten ausgeprägter. Daher ist der Anstieg der Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung niedriger als erwartet.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.
Gewebekonzentrationen
Das Verteilungsvolumen von Roxithromycin beträgt 0,4 l/kg. Nach oraler Zufuhr werden hohe Konzentrationen von Roxithromycin in Lunge, Prostata, Nebenhoden und Haut erreicht. Roxithromycin war aber bei nicht entzündeten Meningen nicht im Liquor cerebrospinalis nachweisbar.
Roxithromycin wird in menschlichen Makrophagen, Monozyten und neutrophilen Granulozyten angereichert.
Proteinbindung
Die Serumproteinbindung erfolgt konzentrationsabhängig im Wesentlichen an saures α-1-Glykoprotein. Der freie Roxithromycin-Anteil im Serum steigt mit zunehmender Serumkonzentration von Roxithromycin an. Im Konzentrationsbereich 0,84 - 4,2 mg/l liegt die Serumproteinbindung zwischen 96,4 % und 93,3 %, bei einer Serumkonzentration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6 % und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4 %.
Metabolismus
Roxithromycin wird zu etwa 35 % in der Leber metabolisiert. 3 Metaboliten wurden identifiziert, die im Urin und in den Fäzes nachweisbar sind.
Serumhalbwertszeit
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Erwachsenen beträgt etwa 8 - 12 Stunden und bei Kindern etwa 20 Stunden. Bei Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegt die Eliminationshalbwertszeit bei etwa 16 Stunden.
Elimination
Roxithromycin wird über die Galle eliminiert und zu etwa 54 % mit den Fäzes ausgeschieden. Etwa 30 % der eliminierten Substanz in den Fäzes besteht aus inaktiven Metaboliten. Im Urin erscheinen unverändert etwa 10 % der zugeführten Dosis.
Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig. Bezüglich der totalen Clearance und der extrarenalen Clearance liegen folgende Werte vor:
Cltot = 3,63 ± 0,49 ml/min
Clnon-renalis = 3,24 ± 0,59 ml/min
Etwa 10 % - 20 % der zugeführten Dosis wird über die Lunge ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Roxithromycin zeigt in vitro, ähnlich wie andere Vertreter aus der Gruppe der Makrolide, Hinweise, auf ein QT-Intervall-verlängerndes Potential.
Eine Relevanz dieser Effekte für die klinische Anwendung kann nicht ausgeschlossen werden.
Es liegen keine anderen präklinischen Daten zur allgemeinen Toxizität, zu Auswirkungen auf die Fortpflanzung und zur Genotoxizität vor, die für den verschreibenden Arzt zusätzlich zu den in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Daten relevant sind.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Povidon K30
Croscarmellose-Natrium
Siliciumdioxid-Hydrat
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Macrogol 4000
Poloxamer 188
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
Die Filmtabletten sind in Aluminium/Polyvinylchlorid-Blister verpackt.
Roxi 150 - 1 A Pharma
Packungen mit 10, 14, 20 und 30 Filmtabletten
Roxi 300 - 1 A Pharma
Originalpackungen mit 7, 10, 14 und 30 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
1 A Pharma GmbH
Industriestraße 18
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-3030
E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Roxi 150 - 1 A Pharma
48749.00.00
Roxi 300 - 1 A Pharma
48749.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Datum der Erteilung der Zulassungen:
19. Dezember 2001
Datum der Verlängerung der Zulassungen:
01. Oktober 2007
10. STAND DER INFORMATION
November 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
