5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.
ATC-Code: J01FA06

Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).
• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden

(L) und Streptograminen der Gruppe B (SB ) kommt (sog. MLSB -Phänotyp).
• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin, bzw. Erythromycin vor. Beim MLS_B -Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte
Die Testung von Roxithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Roxithromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt.

Tabelle 2:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 10.0)

Erreger	S	R
Staphylococ- cus spp. 1)	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 1)	≤ 0,5 mg/l	>1 mg/l
Streptococcus pneumoniae 1)	≤ 0,5 mg/l	>1 mg/l

Erreger	S	R
Moraxella catarrhalis 1)	≤ 0,5 mg/l	>1 mg/l

Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent
¹⁾ Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin verwendet werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich.
Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2020):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Legionella pneumophila °

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Chlamydophila psittaci °

Mycoplasma pneumoniae °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae Ω

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter 10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Für eine maximale Resorption sollte die Tablette mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Roxithromycin weist eine nicht-lineare Kinetik auf und AUC und C_max steigen nicht proportional zur Dosis an. Nach Einmaldosen von 150 mg bzw. 300 mg bewegten sich die mittleren C_max -Werte bei gesunden Probanden im Bereich 5,8 – 10,1 μg/ml bzw. 7,2 – 12,0 μg/ml; nach Mehrfachdosen bei einer Dauer von bis zu 15 Tagen ist eine geringe Kumulation mit mittleren C_max -Werten von 6,57 – 9,3 μg/ml (150 mg) und 10,4 – 10,9 μg/ml (300 mg) zu beobachten. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 1 – 2 Stunden erreicht.
Die Bindung an Plasmaproteine bei klinisch relevanten Konzentrationen beträgt 80 – 96%. Roxithromycin bindet mit hoher Affinität hauptsächlich an saure alpha-1 Glykoproteine (gesättigte Bindung) und mit geringer Affinität an Albumin (ungesättigte Bindung): Die Bindung ist oberhalb von ca. 4 mg/ml abhängig von der Konzentration.

Verteilung
Roxithromycin zeigt gute Penetrationseigenschaften in verschiedene Gewebe und Körperflüssigkeiten. In multiple-dose Studien wurden 6 und 12 Stunden nach Verabreichung hohe Gewebekonzentrationen in der Lunge, den Mandeln, der Sinus-Schleimhaut, der Prostata und im Uterus beobachtet. Roxithromycin kumuliert in Makrophagen und polymorphkernigen Neutrophilen; das intrazelluläre/ extrazelluläre Konzentrationsverhältnis bewegt sich zwischen 14 und 190. Roxithromycin überwindet nur in geringem Maße die Blut-Gehirn-Schranke.
Die Halbwertszeit nach Einmaldosen von 150 – 450 mg liegt bei 6,3 – 16 h. Nach Mehrfachdosen wird eine Halbwertszeit von 12 – 13 h beschrieben. Daraus resultieren bei der empfohlenen Dosierung therapeutische Plasmakonzentrationen.

Biotransformation und Elimination
Über die Hälfte der verabreichten Dosis wird unverändert ausgeschieden. Roxithromycin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Im Stuhl und im Urin wurden drei Metabolite identifiziert: Descladinose-Roxithromycin, N-Monodemethylroxithromycin und N-Didemethylroxithromycin.
Nach oraler Dosierung erfolgt die Ausscheidung zum größten Teil über die Faeces; ein Teil wird über die Lunge ausgeschieden. Nur ein geringer Teil der Dosis wird über den Urin ausgeschieden; daher kann Roxithromycin auch bei verminderter Nierenfunktion in unveränderter Dosierung verabreicht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann sich die Halbwertszeit bis auf etwa 25 Stunden verlängern und C_max steigt nach Einnahme einer oralen Dosis von 150 mg an (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war C_max im Vergleich zu gesunden Probanden nicht verändert. Bei Säuglingen oder Kindern, die 6 Tage lang 2-mal täglich Roxithromycin 2,5 mg/kg KG erhielten, lagen die mittleren C_max -Werte bei 10,1 μg/ml (5 – 13 Monate alt), 8,7 μg/ml (2 – 4 Jahre alt) bzw. 8,8 μg/ml (5 – 12 Jahre alt).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Roxithromycin zeigt in vitro, ähnlich wie Erythromycin, eine konzentrationsabhängige QRS-Verbreiterung. Derartige Effekte wurden bei Menschen nicht beobachtet, müssen aber bei klinischer Anwendung als möglich betrachtet werden. Es liegen keine anderen präklinischen Daten zur allgemeinen Toxizität, zu Auswirkungen auf die Fortpflanzung und zur Genotoxizität vor, die für den verschreibenden Arzt zusätzlich zu den in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Daten relevant sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern: Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Poloxamer (188), Povidon K 30, Talkum, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]. Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Macrogol 4000, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

Roxithromycin AL 150 mg Filmtabletten
OP mit 10 Filmtabletten
OP mit 14 Filmtabletten
OP mit 20 Filmtabletten

Roxithromycin AL 300 mg Filmtabletten
OP mit 5 Filmtabletten
OP mit 7 Filmtabletten
OP mit 10 Filmtabletten
OP mit 14 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333 9651-0
Telefax: 07333 9651-6004
info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

Roxithromycin AL 150 mg Filmtabletten
51491.00.00
Roxithromycin AL 300 mg Filmtabletten
51491.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:
23. Juli 2001
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
06. Juli 2010

10. Stand der Information

November 2020

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig