5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline, Biguanide,
ATC-Code: A10BA02
Wirkmechanismus
Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischer Wirkung, sowohl auf die basale als auch auf die postprandiale Hyperglykämie. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und verursacht daher keine Hypoglykämie.
Metformin reduziert die basale Hyperinsulinämie und verringert in Kombination mit Insulin den Insulinbedarf.
Metformin übt seine antihyperglykämische Wirkung über mehrere Mechanismen aus: Metformin reduziert die hepatische Glukoseproduktion.
Metformin erleichtert die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung, zum Teil durch Erhöhung der Insulinwirkung.
Metformin verändert den Glukoseumsatz im Darm: Die Aufnahme aus dem Blutkreislauf wird erhöht und die Absorption aus der Nahrung wird verringert.
Zu den zusätzlichen Mechanismen, die dem Darm zugeschrieben werden, gehören eine erhöhte Freisetzung von Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) und eine Abnahme der Gallensäureresorption. Metformin verändert das Darmmikrobiom.
Metformin kann das Lipidprofil bei hyperlipidämischen Personen verbessern.
In klinischen Studien war die Anwendung von Metformin entweder mit einem stabilen Körpergewicht oder einem moderaten Gewichtsverlust verbunden.
Metformin ist ein Aktivator der Adenosinmonophosphat-Protein-Kinase (AMPK) und erhöht die Transportkapazität aller Arten von Glukosetransportern in der Zellmembran (GLUTs).
Pharmakodynamische Wirkungen
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.
In klinischen Studien war die Einnahme von Metformin entweder mit einem stabilen Körpergewicht oder mit einer mäßigen Gewichtsabnahme verbunden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern nachgewiesen.
Bei der Analyse der Resultate für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:
● signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metforminhydrochlorid behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0023), sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0034)
● signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität:
Metforminhydrochlorid 7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,017)
● signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt:
Metforminhydrochlorid 13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,011) sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,021)
● signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt:
Metforminhydrochlorid 11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,01)
Bei Verwendung von Metforminhydrochlorid als Begleitmedikation in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen werden.
Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Metforminhydrochlorid und Insulin eingesetzt, aber der klinische Vorteil dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.
Kinder und Jugendliche
Kontrollierte einjährige klinische Studien an einer begrenzten Zahl von Patienten im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzuckereinstellung wie bei Erwachsenen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach einer oralen Dosis Metforminhydrochlorid wird der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg-oder 850-mg-Filmtablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50–60%. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht resorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20–30%.
Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist.
Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 μg/ml.
Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von850mg Metforminhydrochlorid zeigte sich eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Verteilung
Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63 und 276 l.
Biotransformation
Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird.
Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, so dass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.
Kinder und Jugendliche
Einzeldosisstudie: Nach einer einzelnen Dosis von 500mg Metforminhydrochlorid zeigten pädiatrische Patienten ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil wie gesunde Erwachsene.
Mehrfachdosenstudie: Die verfügbaren Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von 2 × täglich 500 mg Metforminhydrochlorid für 7 Tage bei Kindern waren die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Aufnahme (AUC0-t) um ca. 33 % bzw. 40 % reduziert, im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von 2 × 500 mg erhielten. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell titriert wird, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, kanzerogenem Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Hypromellose
Povidon K25
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
Hypromellose
Macrogol 6000
Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchdrückpackung aus transparenter Hart-PVC-Folie, versiegelt mit Aluminiumfolie.
Packungen mit 30 Filmtabletten (N1)
Packungen mit 120 Filmtabletten (N2)
Klinikpackungen:
Siofor 500: 400 (20 × 20) Filmtabletten
Siofor 850: 240 (4 × 60) Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
BERLIN-CHEMIE AG
Glienicker Weg 125
D-12489 Berlin
Tel.: (030) 67 07-0 (Zentrale)
Fax: (030) 67 07-2120
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Siofor 500
38560.00.00
6165913.01.00
Siofor 850
38561.00.00
6165913.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Siofor 500 (Zul.-Nr. 38560.00.00)
Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Januar 1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. September 2003
Siofor 500 (Zul.-Nr. 6165913.01.00)
Datum der Erteilung der Zulassung: 01. September 2003
Siofor 850 (Zul.-Nr. 38561.00.00)
Datum der Erteilung der Zulassung: 19. März 1998
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2007
Siofor 850 (Zul.-Nr. 6165913.00.00)
Datum der Erteilung der Zulassung: 05. September 2001
10. STAND DER INFORMATION
September 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
