5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika, Propionsäure-Derivate. Ibuprofen-Kombinationen, ATC-Code: M01AE51
Die pharmakologischen Wirkungen von Paracetamol und Ibuprofen unterscheiden sich hinsichtlich ihres Wirkortes und Wirkmechanismus. Diese komplementären Wirkmechanismen sind synergistisch, was zu einer größeren Antinozizeption führt als bei alleiniger Anwendung der Einzelwirkstoffe.
Ibuprofen ist ein NSAR, das sich über die Prostaglandinsynthesehemmung in den üblichen tierexperimentellen Entzündungsmodellen als wirksam erwies. Prostaglandine sensibilisieren nozizeptive afferente Nervenendigungen für Mediatoren wie Bradykinin. Ibuprofen entfaltet seine analgetische Wirkung folglich durch periphere Hemmung des Cyclooxygenase-2(COX-2)-Isoenzyms mit anschließender Verringerung der Sensibilisierung von nozizeptiven Nervenendigungen. Ibuprofen hemmt auch nachweislich die induzierte Leukozytenmigration in die entzündlichen Bereiche. Zum Teil aufgrund der Hemmung der COX zeigt Ibuprofen eine ausgeprägte Wirkung innerhalb des Rückenmarks. Die antipyretischen Wirkungen von Ibuprofen beruhen auf der zentralen Hemmung von Prostaglandinen im Hypothalamus. Ibuprofen hemmt reversibel die ADP- und Kollagen-induzierte Thrombozytenaggregation. Beim Menschen reduziert Ibuprofen entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber.
Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann, wenn beide Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden. Einige pharmakodynamische Studien zeigen, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg), zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kam. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf eine Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).
Der genaue Wirkmechanismus von Paracetamol ist noch nicht vollständig geklärt. Es gibt jedoch deutliche Belege für die Hypothese einer zentralen antinozizeptiven Wirkung. Verschiedene biochemische Studien weisen auf eine Hemmung der zentralen Wirkung der COX-2 hin. Paracetamol könnte auch die Aktivität der absteigenden Signalwege von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) stimulieren, welche die nozizeptive Signalweiterleitung im Rückenmark hemmen. Paracetamol hat sich als sehr schwacher Inhibitor der peripheren COX-1- und -2-Isoenzyme erwiesen.
Die Kombination Paracetamol/Ibuprofen ist speziell anwendbar bei Schmerzen, die durch alleinige Anwendung von 400 mg Ibuprofen oder 1.000 mg Paracetamol nicht gelindert werden können sowie eine schnellere Schmerzlinderung als unter Ibuprofen.
Zusammenfassung klinischer Daten nach Anwendung von 2 Filmtabletten
Es wurden randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Anwendung der Kombination beim akuten Schmerzmodell postoperativer Zahnschmerzen durchgeführt. Die Studien zeigten Folgendes:
— Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/200 mg Filmtabletten bieten eine wirksamere Schmerzlinderung als 1.000 mg Paracetamol (p < 0,0001) und 400 mg Ibuprofen (p < 0,05), was klinisch und statistisch signifikant ist.
— Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/200 mg Filmtabletten besitzen einen schnellen Wirkungseintritt: Die „bestätigte wahrnehmbare Schmerzlinderung“ wurde im Median nach 18,3 Minuten erreicht. Der Wirkungseintritt erfolgte signifikant schneller als unter Ibuprofen 400 mg (23,8 Minuten, p = 0,0001) und Paracetamol 500 mg (23,7 Minuten, p = 0,0001). Eine „bedeutsame Schmerzlinderung“ wurde mit Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/200 mg Filmtabletten nach einer medianen Zeit von 44,6 Minuten erreicht, was im Vergleich zu Ibuprofen 400 mg (70,5 Minuten, p = 0,0001) signifikant schneller war.
— Die Dauer der Analgesie war unter Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/200 mg Filmtabletten signifikant länger (9,1 Stunden) als unter Paracetamol 500 mg (4 Stunden) oder 1.000 mg (5 Stunden).
— Die Gesamtbeurteilung der Studienmedikation durch die Teilnehmer zeigte einen hohen Zufriedenheitsgrad; 93,2 % bewerteten das Arzneimittel hinsichtlich des Erreichens einer Schmerzlinderung mit „gut“, „sehr gut“ oder „ausgezeichnet“. Das Arzneimittel mit der Fixkombination schnitt signifikant besser ab als Paracetamol 1.000 mg (p < 0,0001).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Ibuprofen wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und ist stark an Plasmaproteine gebunden. Ibuprofen diffundiert in die Synovialflüssigkeit. Die Plasmaspitzenkonzentration von Gesamt-Ibuprofen (Cmax) wurde innerhalb von 75 Minuten nach Einnahme einer Einzeldosis Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/200 mg Tabletten auf nüchternen Magen erreicht. Der mittlere Plasma-AUC-Wert und der Cmax-Wert für das Gesamt-Ibuprofen (R- und S-Ibuprofen) betrugen 61,467 μg∙h/ml bzw. 17,537 μg/ml. Wurde Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/200 mg zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, wurde für S-Ibuprofen die Plasmaspitzenkonzentration von 8,934 μg/ml nach 80 Minuten erreicht. Der AUC-Wert betrug 33,985 μg∙h/ml.
Paracetamol wird leicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei den üblichen therapeutischen Konzentrationen ist die Plasmaproteinbindung vernachlässigbar, obwohl dies dosisabhängig ist. Die Plasmaspitzenkonzentrationen von Paracetamol aus Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/200 mg Tabletten wurden innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme auf nüchternen Magen erreicht. Der mittlere Plasma-AUC-Wert und der Cmax-Wert für Paracetamol betrugen 27,157 μg∙h/ml bzw. 8,969 μg/ml. Wurde Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/200 mg zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, betrug die Plasmaspitzenkonzentration von Paracetamol 5,762 μg/ml und wurde nach 1,0 Stunden erreicht. Der AUC-Wert betrug 23,555 μg∙h/ml.
Biotransformation
Ibuprofen wird in der Leber zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden – entweder in Form der eigentlichen Metaboliten oder als Hauptkonjugate zusammen mit vernachlässigbaren Mengen an unverändertem Ibuprofen. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch und vollständig. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden.
Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und hauptsächlich in Form von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten mit dem Urin ausgeschieden, und zwar zu etwa 10 % als Glutathionkonjugate. Weniger als 5 % des Paracetamols wird in unveränderter Form ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 Stunden. Infolge einer Paracetamol-Überdosierung kann sich ein weniger bedeutsamer Hydroxy-Metabolit anreichern und eine Leberschädigung verursachen. Dieser Metabolit wird normalerweise in sehr geringen Mengen von Oxidasen mit gemischter Funktion in der Leber produziert und durch Konjugation mit Glutathion der Leber entgiftet.
In einer begrenzten Anzahl von Studien war Ibuprofen in sehr geringen Konzentrationen in der Muttermilch nachweisbar.
Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede im pharmakokinetischen Profil von Paracetamol oder Ibuprofen beobachtet.
Die Bioverfügbarkeit und die pharmakokinetischen Profile von Paracetamol und Ibuprofen sind bei Einnahme in Form des vorliegenden Kombinationspräparats als Einzel- oder Mehrfachdosis nicht verändert.
Dieses Arzneimittel ist verfahrenstechnisch so formuliert, dass Paracetamol und Ibuprofen gleichzeitig freigesetzt werden und die Wirkstoffe so eine Kombinationswirkung erbringen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Ibuprofen
Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen zeigte sich in Tierversuchen vor allem in Form von Läsionen und Ulzerationen im Gastrointestinaltrakt. In-vitro- und In-vivo-Studien lieferten keine klinisch relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen. In Studien an Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf kanzerogene Effekte von Ibuprofen gefunden. Ibuprofen führte zu einer Hemmung der Ovulation bei Kaninchen und zu Störungen der Implantation bei verschiedenen Tierarten (Kaninchen, Ratte, Maus). Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen die Plazentaschranke passiert. Für maternal toxische Dosen wurde eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen (Ventrikelseptumdefekte) beobachtet.
Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Ibuprofen ein Risiko für die aquatische Umwelt, insbesondere für Fische, darstellen kann.
Paracetamol
Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung angewendet wurden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Maisstärke
Crospovidon (Typ A) (Ph.Eur.)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Povidon K30
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Talkum
Stearinsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
Poly(vinylalkohol)
Talkum
Macrogol 3350
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC//Al-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 10 oder 20 Filmtabletten
Kindergesicherte PVC/PVdC//Al-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 10 oder 20 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
7007547.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2022
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
