5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika; Propionsäure-Derivate
ATC Code: M01AE51
Wirkmechanismus
Ibuprofen
Ibuprofen ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR), das sich in den konventionellen Entzündungsmodellen im Tierversuch über die Hemmung der Prostaglandin-Synthese als wirksam erwiesen hat.
Coffein
Coffein ist ein Methylxanthin mit antinozizeptiven Wirkungen, die hauptsächlich durch Antagonisierung der Adenosinrezeptoren und Hemmung der PG-Synthese vermittelt werden.
Pharmakodynamische Wirkungen
Ibuprofen
Bei Menschen reduziert Ibuprofen entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber. Des Weiteren hemmt Ibuprofen reversibel die ADP- und Kollagen-induzierte Thrombozytenaggregation.
Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide Wirkstoffe parallel eingenommen werden. Einige pharmakodynamische Studien zeigen, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kommt. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).
Coffein
Coffein hat eine leicht stimulierende Wirkung und wird als adjuvantes Analgetikum angewendet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Der Nutzen von Thomapyrin TENSION DUO wurde bei Patienten mit akuten Zahnschmerzen als Modell für somatische Schmerzen nachgewiesen. Die Wirkung kann abhängig vom Schmerztyp quantitativ unterschiedlich sein (z. B. wurde ein Nutzen für akute Schmerzen im unteren Rücken oder für Nackenschmerzen nicht nachgewiesen).
Die Kombination aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein wurde in einer randomisierten, doppelblinden kontrollierten klinischen Studie mit 562 Patienten mit akuten mittelschweren bis schweren Schmerzen nach Zahnextraktion untersucht. Mit der Kombination behandelte Patienten zeigten während eines Zeitraums von 0,5 bis 2 Stunden nach der Einnahme eine statistisch signifikante und klinisch relevante stärkere Verringerung der Schmerzintensität (≥ 1 Punkte auf einer numerischen Ratingskala (NRS) von 0 – 10 Punkten) im Vergleich zu Ibuprofen alleine. Die Ergebnisse blieben bis zu 4 Stunden nach der Einnahme statistisch signifikant; der mittlere Unterschied der Schmerzintensität auf der NRS war < 1 Punkt. Ibuprofen plus Coffein zeigte eine signifikant schnellere Wirkung als Ibuprofen (55 min kürzere Zeit bis zu wahrnehmbarer Schmerzlinderung).
Die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein über einen Behandlungszeitraum von 5 Tagen wurde in dieser Studie belegt. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen war zahlenmäßig höher als bei Ibuprofen allein.
Eine weitere randomisierte, Placebo-kontrollierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie in unterschiedlichen Ländern verglich die Wirkung der Festdosiskombination bestehend aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein gegen 400 mg Ibuprofen und gegen Placebo bei Patienten mit akuten Schmerzen im unteren Rücken oder mit Nackenschmerzen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Schmerzes bei der Bewegung, die zuvor als am schmerzhaftesten bewertet wurde (pain on movement on worst procedure, POMWP), zwischen dem Ausgangswert und einem Tag nach Beginn der Behandlung. Beide aktive Behandlungen zeigten ähnliche Reduktionen im POMWP. Der sekundäre Endpunkt war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 400 mg Ibuprofen/100 mg Coffein im Vergleich mit 400 mg Ibuprofen und mit Placebo. Der Gesamtanteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die im Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war in dieser Studie niedrig (Placebo: 5,6 %, Ibuprofen: 7,1 %, Ibuprofen/Coffein: 7,8 %). Die Studie konnte nicht zeigen, dass die Festdosiskombination bestehend aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein hinsichtlich der analgetischen Wirkung bei Patienten mit Rücken- oder Nackenschmerzen gegenüber 400 mg Ibuprofen oder Placebo überlegen war.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Ibuprofen
Resorption
Ibuprofen wird nach oraler Anwendung nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach oralen Dosen von 400 mg Ibuprofen wurden maximale Ibuprofenkonzentrationen von 31,0 ± 17,2 Mikrogramm/ml (Cmax) im Plasma innerhalb eines medianen Zeitraums von 1,5 – 1,9 Stunden (tmax) erreicht. Die gleichzeitige Anwendung mit Nahrungsmitteln kann tmax auf etwa das Doppelte verzögern. Die geometrische mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zum letzten gemessen Wert (AUC0 – t ± %gCV) wurde mit 133,0 ± 22,2 Mikrogramm/ml/h bestimmt.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 99 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ibuprofen nach oraler Anwendung liegt bei etwa 0,1 0,2 l/kg. Ibuprofen kann in die Muttermilch übergehen, wobei seine Verfügbarkeit mit der Proteinkonzentration und der Stilldauer abnimmt. Die relative Ibuprofen-Dosis für Säuglinge wurde bei ≤ 10 % quantifiziert, was selbst für Frühgeborene als sicher angesehen wird. Es ist davon auszugehen, dass Ibuprofen die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke überwindet.
In der Synovialflüssigkeit werden 2 bis 8 Stunden nach der Anwendung von Ibuprofen stabile Konzentrationen von 5 – 8 mg/l gemessen. Die Cmax in der Synovialflüssigkeit beträgt etwa ein Drittel der Cmax im Plasma.
Biotransformation
Die Biotransformation von Ibuprofen in der Leber beinhaltet die Konjugation mit Glucuronsäure und Oxidation, wodurch zwei inaktive Hauptmetaboliten entstehen, 2-Hydroxy-Ibuprofen und Carboxyibuprofen. Der Abbau von Ibuprofen wird durch CYP2C9, CYP2C8 und CYP2C19 katalysiert.
Elimination
Innerhalb von 24 Stunden werden 74,5 ± 9,6 % einer 400 mg-Dosis Ibuprofen über den Urin ausgeschieden, wobei der Gehalt an freiem aktiven Ibuprofen bei etwa 8 % liegt. Die Eliminationshalbwertzeit bei gesunden Personen und jenen mit Leber- und Nierenerkrankungen beträgt 1,8 – 3,5 Stunden. Die scheinbare Clearance von Ibuprofen nach oraler Anwendung liegt bei etwa 0,05 – 0,1 l/h/kg.
Linearität/Nicht-Linearität
Im Dosisbereich von 200 bis 400 mg ist die Pharmakokinetik von Ibuprofen linear.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es liegen Berichte vor, denen zufolge die scheinbare Clearance, das scheinbare Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer von Ibuprofen bei älteren Personen (65 bis 85 Jahre) sich nicht von denen bei jungen Probanden (22 bis 35 Jahre) unterscheiden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Halbwertszeit von Ibuprofen während der Hämodialyse, d. h. 1,3 – 1,9 Stunden, ist mit der von normalen Probanden vergleichbar. Die durch Hämodialyse entfernte Wirkstoffmenge macht nur einen kleinen Teil der eingenommenen Gesamtdosis aus und liegt bei < 4 %. Die Nichtdialysierbarkeit von Ibuprofen ist wahrscheinlich auf seine hohe Proteinbindung zurückzuführen. Bei urämischen Patienten kann das Erreichen therapeutischer Konzentrationen länger dauern, eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. Die errechnete Eliminationshalbwertszeit bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beträgt 3,25 Stunden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei oraler Anwendung hat eine hepatische Dysfunktion keine Auswirkung auf das pharmakokinetische Profil von Ibuprofen, d. h. auf AUC und t1/2. Es ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Coffein
Resorption
Mit einer Resorptionshalbwertszeit von etwa 10 Minuten wird Coffein rasch und vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen werden nach etwa 30 – 40 Minuten erreicht.
Verteilung
Coffein wird in fast alle Gewebe verteilt, überwindet die Blut-Hirn-Schranke, ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Die Proteinbindung ist verhältnismäßig gering (30 – 40 %).
Biotransformation
Coffein wird in der Leber nahezu vollständig in seine Hauptmetaboliten vom Dimethylxanthin-Typ, Paraxanthin, Theobromin und Theophyllin, verstoffwechselt. Das für die Biotransformation von Coffein wichtigste Enzym ist CYP 1A2, welches für mehr als 95 % der Clearance von Coffein verantwortlich ist.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit ist vergleichsweise variabel (2 – 12 Stunden). Coffein und seine Metaboliten (Xanthin- und Harnsäure-Derivate) werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (86 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Lediglich 0,5 % bis 2 % des eingenommenen Coffeins werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Kombination aus Ibuprofen und Coffein
Es wurde gezeigt, dass die Formulierung aus Ibuprofen und Coffein im Nüchternzustand bioäquivalent ist mit anderen Formulierungen, die nur Ibuprofen enthalten. Das pharmakokinetische Profil von Coffein wird nicht durch Ibuprofen verändert, und umgekehrt. Für das in Thomapyrin TENSION DUO enthaltene Ibuprofen ist im Nüchternzustand (nüchtern über Nacht, ≥ 10 Stunden) Cmax niedriger (um 41,9 %) und Tmax länger (1,88 Stunden gegenüber 0,50 Stunden) als bei Ibuprofen-Lysinat. Die Exposition war bei beiden Produkten vergleichbar.
Für das in Thomapyrin TENSION DUO enthaltene Ibuprofen ist nach einer Mahlzeit Cmax höher (um 12,7 %) und Tmax kürzer (1,25 Stunden gegenüber 1,625 Stunden) als bei einer Ibuprofen-Lysine-Tablette des Referenzarzneimittels. Die Exposition war bei beiden Arzneimitteln vergleichbar.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Ibuprofen
Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen zeigte sich in Tierversuchen vor allem in Form von Läsionen und Ulzera im Gastrointestinaltrakt. In vitro- und In vivo-Studien erbrachten keine klinisch relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen. In Studien mit Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf kanzerogene Wirkungen von Ibuprofen gefunden. Ibuprofen führte zu keiner Beeinträchtigung der Fertilität bei Ratten. Studien an Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität. Bei Ratten führte Ibuprofen in hohen oralen Dosen (600 mg/kg/Tag) zu maternaler und embryo-fetaler Toxizität sowie zu einer Zunahme der Inzidenz von skelettalen Veränderungen. Die Inzidenz externer Veränderungen stieg ab Dosen von 255 mg/ kg/Tag und mehr an. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen plazentagängig ist.
Coffein
Coffein ist nicht mutagen, zeigte in mehreren relevanten in vitro-Genotoxizitätstests jedoch klastogene und/oder aneugene Wirkungen, mit begrenzter in vivo Evidenz. Es liegen keine ausreichenden Hinweise für eine Karzinogenität in Versuchstieren und beim Menschen vor. Es wurde berichtet, dass Coffein in maternal-toxischen Dosen zu einer Hemmung der Entwicklung des Skelettsystems und zu schweren Fehlbildungen bei Versuchstieren führt, verursacht durch hämodynamische Störungen beim Muttertier. Es liegen allerdings keine Hinweise vor, die für eine teratogene Wirkung von Coffein beim Menschen sprechen. In sehr hohen oralen Dosen beeinflusste Coffein bei Ratten und Mäusen die Mortalität nach der Implantation und den Fertilitätsindex. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen auf die Fertilitätsparameter ist nicht bekannt.
Ibuprofen/Coffein-Kombination
In einer 7-tägigen Studie zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe bei männlichen Ratten wurden tägliche Einzeldosen von Ibuprofen/Coffein-Kombinationen (120 mg/ 30 mg und 180 mg/45 mg pro kg Körpergewicht) mit den Einzelkomponenten Ibuprofen (120 und 180 mg/kg Körpergewicht) und Coffein (30 und 45 mg/kg Körpergewicht) und Vehikel verglichen. Die Exposition im Tier überstieg deutlich die bei therapeutischen Dosen zu erwartende Exposition am Menschen. Im Vergleich zu Ibuprofen als Monotherapie gab es für die Ibuprofen/Coffein-Kombination keine Hinweise auf unerwartete toxikologische Läsionen oder einen relevanten Anstieg der gastrointestinalen Toxizität.
In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie an Hunden in der Einzeldosen einer Ibuprofen/Coffein-Kombination (50 mg/12,5 mg pro kg Körpergewicht) mit den Einzelkomponenten Ibuprofen (50 mg/kg Körpergewicht) und Coffein (12,5 mg/kg Körpergewicht) und mit Vehikel verglichen wurden und die eine telemetrische Untersuchung von kardiovaskulären Effekten, einschließlich Wirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz und Elektrokardiogramm (EKG) umfasste, gab die Ibuprofen/Coffein-Kombination, bei einer systemischen Exposition von Ibuprofen und Coffein, die deutlich über der entsprechenden Exposition beim Menschen bei Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis lag, keinen Anlass für irgendwelche Sicherheitsbedenken. Es gab keine Hinweise für eine relevante pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Coffein und Ibuprofen.
Ibuprofen kann ein Risiko für die Lebensgemeinschaft in Oberflächengewässern darstellen (siehe Abschnitt 6.6).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
Hypromellose
Hyprolose
Macrogol 6000
Talkum
Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Opaque, weiße Blisterpackungen (PVC/ PVDC und Aluminiumfolie).
Packungen mit 6, 10, 12, 15, 18, 20, 24, 30 und 36 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
A. Nattermann & Cie. GmbH
Brüningstraße 50
65929 Frankfurt am Main
Telefon: 0800 56 56 010
Telefax: 0800 56 56 011
E-Mail: medinfo-chc.de@sanofi.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
93770.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 13.12.2016
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.12.2021
10. STAND DER INFORMATION
März 2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
