2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Torem RR
1 Tablette Torem RR enthält 2,5 mg Torasemid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
1 Tablette Torem RR enthält 60,5 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Torem Cor
1 Tablette Torem Cor enthält 5 mg Torasemid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
1 Tablette Torem Cor enthält 58 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Torem 10
1 Tablette Torem 10 enthält 10 mg Torasemid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
1 Tablette Torem 10 enthält 116 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Tablette

Torem RR
Weiße, runde, schwach gewölbte Tablette

Torem Cor
Weiße, runde, schwach gewölbte Tablette mit einseitiger Bruchkerbe
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Torem 10
Weiße, runde, plane Tablette mit Facettenrand und einseitiger Bruchkerbe
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Torem RR
Essentielle Hypertonie bei Erwachsenen

Torem Cor/Torem 10
Behandlung und Vorbeugung des Wiederauftretens kardialer Ödeme und/oder Ergüsse bei Erwachsenen aufgrund einer Herzinsuffizienz

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung
Torem RR(2,5 mg) bei essentieller Hypertonie
Die Behandlung wird mit 2,5 mg Torasemid 1-mal täglich begonnen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid setzt langsam in der ersten Woche ein und erreicht spätestens nach ca. 12 Wochen ihr größtes Ausmaß.
Sollte nach 12-wöchiger Therapie mit täglich 2,5 mg Torasemid keine Blutdrucknormalisierung erreicht worden sein, kann eine Erhöhung der Dosis auf 5 mg Torasemid pro Tag erfolgen. Eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung durch die Dosiserhöhung ist insbesondere bei anfänglich schwerem Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck größer als 115 mmHg) sowie bei eingeschränkter Nierenfunktion zu erwarten.
Eine weitere Erhöhung der täglichen Dosis über 5 mg Torasemid sollte nicht erfolgen, da dadurch keine weitere Blutdrucksenkung zu erwarten ist.

Torem Cor (5 mg) und Torem 10 (10 mg) bei kardialen Ödemen und/oder Ergüssen aufgrund einer Herzinsuffizienz
Die Therapie wird mit täglich 5 mg Torasemid begonnen. Diese Dosis stellt normalerweise auch die Erhaltungsdosis dar.
Die Behandlung mit täglich 10 mg Torasemid ist angezeigt, wenn die Normaldosierung von 5 mg Torasemid pro Tag unzureichend wirkt.
Bei weiterhin unzureichender Wirksamkeit kann in Abhängigkeit vom Schweregrad des Krankheitsbildes die Dosis auf bis zu 20 mg Torasemid pro Tag gesteigert werden.

Hinweis zur Teilung der Tabletten
Torem Cor
Bitte legen Sie die Tablette mit der Bruchkerbe nach oben auf eine ebene und harte Unterlage. Brechen Sie nun die Tablette entlang der Bruchkerbe, indem Sie sie mit beiden Zeigefingern auf die Unterlage drücken.

Torem 10
Die Tablette wird mit der Teilungskerbe nach oben zwischen Zeigefinger und Daumen beider Hände gehalten und durch Druck der Daumen nach unten entlang der Teilungskerbe in zwei Hälften gebrochen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten gelten keine abweichenden Dosierungsempfehlungen. Ausreichende vergleichende Untersuchungen zwischen älteren und jüngeren Patienten liegen jedoch nicht vor.

Patienten mit Leberinsuffizienz
Torasemid ist bei Patienten mit hepatischem Koma oder Präkoma kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da die Plasmakonzentrationen von Torasemid erhöht sein können (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Torem RR, Torem Cor und Torem 10 bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Torasemid sollte daher bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Die Tabletten sollen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit morgens eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Torasemid ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Torem RR, Torem Cor und Torem 10 Tabletten werden in der Regel als Langzeitbehandlung oder bis zum Rückgang der Ödeme angewendet.

4.3 Gegenanzeigen

–Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Sulfonylharnstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
–Nierenversagen mit Anurie
–hepatisches Koma oder Präkoma
–Hypotonie
–Hypovolämie
–Hyponatriämie, Hypokaliämie
–erhebliche Miktionsstörungen (z.B.aufgrund von Prostatahypertrophie)
–Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Torasemid sollte nicht angewendet werden bei:
–Gicht
–kardialen Arrhythmien (z.B.SA-Block, AV-Block II. oder III. Grades)
–krankhaften Veränderungen des Säure-/Basenhaushalts
–gleichzeitiger Lithium-, Aminoglykosid- oder Cephalosporin-Therapie
–krankhaften Veränderungen des Blutbildes (z.B.Thrombozytopenie oder Anämie bei Patienten ohne Niereninsuffizienz)
–Niereninsuffizienz aufgrund nephrotoxischer Substanzen
–Kindern unter 18 Jahren

Da es zu einem Anstieg der Blutglucose kommen kann, wird eine sorgfältige Kontrolle des Kohlenhydratstoffwechsels bei Patienten mit latentem bzw. manifestem Diabetes mellitus empfohlen.
Besonders zu Beginn der Behandlung und bei älteren Patienten ist auf Anzeichen von Elektrolytverlust und Hämokonzentration zu achten.
Bei längerer Therapie mit Torasemid ist eine regelmäßige Kontrolle des Elektrolythaushaltes, insbesondere des Serum-Kaliums, durchzuführen.Ebenfalls sind Blutzuckerwerte,Harnsäure, Harnstoff, Kreatinin- und Lipide im Blut sowie das Blutbild (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken
Die Anwendung der Arzneimittel Torem RR, Torem Cor oder Torem 10 kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Torem RR, Torem Cor und Torem 10 als Dopingmittelkönnen nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Sonstige Bestandteile
Torem RR, Torem Cor und Torem 10 enthalten Lactose. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption diese Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht empfehlenswerte Kombinationen
Torasemid kann, insbesondere bei hoch dosierter Therapie,zu einer Verstärkung folgender Nebenwirkungen führen: Oto- und nephrotoxische Wirkungen von Aminoglykosid-Antibiotika (z.B. Kanamycin, Gentamycin, Tobramycin) und zytostatisch wirksamen Platinderivaten sowie nephrotoxische Wirkungen von Cephalosporinen.

Bei gleichzeitiger Therapie mit Torasemid und Lithium kann es zu einem Anstieg der Lithium-Serumkonzentration und somit zu verstärkten Wirkungen und Nebenwirkungen des Lithiums kommen.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsicht geboten ist
Torasemid verstärkt die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel, insbesondere die von ACE-Hemmern. Wenn ACE-Hemmer zusätzlich oder unmittelbar im Anschluss an eine Therapie mit Torasemid gegeben werden, kann ein übermäßiger Blutdruckabfall erfolgen.

Ein durch Torasemid verursachter Kaliummangel kann zu vermehrten und verstärkten Nebenwirkungen von gleichzeitig gegebenen Digitalispräparaten führen.

Torasemid kann die Wirkung von Antidiabetika vermindern.

Probenecid und nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B.Indometacin, Acetylsalicylsäure) können die diuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid abschwächen.

Bei hoch dosierter Salicylat-Therapie kann deren toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem durch Torasemid verstärkt werden.

Torasemid kann die Wirkungen von Theophyllin sowie die muskelerschlaffende Wirkung von curareartigen Arzneimitteln verstärken.

Laxanzien sowie Mineralo- und Glukokortikoide können einen durch Torasemid bedingten Kaliumverlust verstärken.

Torasemid kann die gefäßverengende Wirkung von Katecholaminen (z.B.Adrenalin, Noradrenalin) vermindern.

Eine gleichzeitige Colestyramin-Therapie kann die Resorption von peroral eingenommenem Torasemid und somit dessen Wirkung vermindern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Torasemid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Torasemid war im Tierexperiment plazentagängig. Die Anwendung von Torem während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Solange keine weiteren Daten verfügbar sind, darf Torasemid während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation verabreicht werden. Dabei darf nur die niedrigste wirksame Dosis eingesetzt werden.
Diuretika sind für die routinemäßige Therapie von Hypertonie und Ödemen in der Schwangerschaft nicht geeignet, da sie die Perfusion der Plazenta und damit das intrauterine Wachstum beeinträchtigen können. Falls Torasemid bei Herz-oder Niereninsuffizienz der Schwangeren verabreicht werden muss, sind Elektrolyte und Hämatokrit sowie das Wachstum des Föten genau zu überwachen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Torasemid/Metabolit ein die Muttermilch bei Menschen oder Tieren übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.Daher ist Torem während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Torem verzichtet werden soll/die Behandlung mit Torem zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Torasemid auf die menschliche Fertilität durchgeführt. In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Torasemid kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel oder zu Beginn einer Zusatzmedikation sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Torem RR, Torem Cor und Torem 10 Tabletten können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10 Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10 Gelegentlich: ≥1/1.000 bis < 1/100 Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 Sehr selten: < 1/10.000 Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Hämokonzentration, Thrombozytopenie, Erythropenie und/oder Leukopenie(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen
Häufig: Verstärkung einer metabolischen Alkalose, Hyperglykämie, Hypokaliämie (bei gleichzeitiger kaliumarmer Ernährung, bei Erbrechen, Durchfall, nach übermäßigem Gebrauch von Abführmitteln sowie bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung)
In Abhängigkeit von der Dosierung und der Behandlungsdauer kann es zu Störungen des Wasser-und Elektrolythaushaltes kommen, insbesondere z.B.zu Hypovolämie, Hypokaliämie und/oder Hyponatriämie(siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerz, Schwindel(insbesondere zu Behandlungsbeginn)
Gelegentlich: Parästhesien
Sehr selten: Synkopen, zerebrale Ischämie, Verwirrtheitszustand

Augenerkrankungen
Sehr selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr selten: Tinnitus, Hörverlust

Herzerkrankungen
Sehr selten: myokardiale Ischämie, Arrhythmien, Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen
Sehr selten: thromboembolische Komplikationen, Hypotonie sowie kardiale und zentrale Zirkulationsstörungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Gastrointestinale Störungen, z.B. Inappetenz, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen,Diarrhö, Obstipation (insbesondere zu Behandlungsbeginn)
Gelegentlich: Xerostomie
Sehr selten: Pankreatitis

Leber-und Gallenerkrankungen
Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Allergische Hautreaktionen (z.B. Pruritus, Exantheme), Lichtempfindlichkeitsreaktionen, schwere Hautreaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe (insbesondere zu Behandlungsbeginn)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Bei Patienten mit Miktionsstörungen kann eine vermehrte Harnproduktion zu Harnverhaltung und Blasendilatation führen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Schwäche (insbesondere zu Behandlungsbeginn)

Untersuchungen
Häufig: Harnsäure sowie Lipide (Triglyceride, Cholesterin) im Blut erhöht(siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich: Blutharnstoff und Kreatinin im Blut erhöht(siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation
Ein typisches Vergiftungsbild ist unbekannt. Bei Überdosierung kann es zu einer starken Diurese mit der Gefahr von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten, eventuell zu Somnolenz, Verwirrtheitssyndrom, symptomatischer Hypotension, Kreislaufkollaps und gastrointestinalen Symptomen kommen.

Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Symptome der Intoxikation schwinden in der Regel durch Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels und gleichzeitige Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution (Kontrolle!).
Torasemid ist nicht dialysierbar und somit beschleunigt eine Hämodialyse nicht seine Elimination.

Therapie bei Hypovolämie
Volumensubstitution

Therapie bei Hypokaliämie
Kaliumsubstitution

Therapie bei Kreislaufkollaps
Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie

Sofortmaßnahmen bei anaphylaktischem Schock
Bei den ersten Anzeichen (z.B.kutane Reaktionen wie Urtikaria oder Flush, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose)
– venösen Zugang schaffen
– neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen Kopf-Oberkörper-Tieflage, Atemwege freihalten, Applikation von Sauerstoff
– falls nötig, sind weitere, ggf. auch intensivmedizinische Maßnahmen (u.a.Gabe von Epinephrin, Volumenersatzmitteln, Glukokortikoiden) einzuleiten

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, High-Ceiling-Diuretika; ATC-Code: C03CA04

Wirkmechanismus
Torasemid wirkt saluretisch aufgrund einer Hemmung der renalen Natrium-und Chloridrückresorption im aufsteigenden Schenkel der Henle’schen Schleife.

Pharmakodynamische Wirkungen
Beim Menschen setzt die diuretische Wirkung nach intravenöser und oraler Gabe schnell ein mit einem Wirkungsmaximum innerhalb der ersten Stunde bzw. nach 2 bis 3 Stunden und hält bis zu 12 Stunden an. Bei gesunden Probanden wurde im Dosisbereich 5–100 mg eine zum Logarithmus der Dosis proportionale Diuresesteigerung („High-ceiling-Aktivität“) beobachtet. Eine Diuresesteigerung kann auch dann erfolgen, wenn andere harntreibende Arzneimittel (z.B.distal wirkende Thiazide) nicht mehr ausreichend wirken, z.B.bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Aufgrund dieser Eigenschaften führt Torasemid zu einer Ausschwemmung von Ödemen. Bei Herzinsuffizienz bewirkt Torasemid eine Verbesserung der Symptomatik und durch Senkung der Vor-und Nachlast eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen des Myokards.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid setzt nach oraler Gabe langsam in der ersten Behandlungswoche ein, der maximale blutdrucksenkende Effekt wird spätestens nach ca. 12 Wochen erreicht. Torasemid senkt den Blutdruck über eine Reduktion des peripheren Widerstandes. Dieser Effekt wird auf die Normalisierung einer gestörten Elektrolytbalance zurückgeführt, und zwar hauptsächlich auf eine Reduktion der bei Hypertonikern erhöhten Aktivität der freien Ca²⁺-Ionen in den Zellen der arteriellen Gefäßmuskulatur. Dadurch wird vermutlich die erhöhte Kontraktilität bzw. Ansprechbarkeit der Gefäße auf körpereigene pressorische Substanzen, z.B. Katecholamine, reduziert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung
Torasemid wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert, der maximale Serumspiegel nach 1 bis 2 Stunden erreicht.
Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80–90 %, ein First-Pass-Effekt liegt unter der Annahme einer vollständigen Resorption bei maximal 10–20 %.
Aus den Daten zweier Studien geht übereinstimmend hervor, dass nach Nahrungsaufnahme die (zeitabhängige) Absorptionsrate von Torasemid zwar vermindert (niedrigere C_max- sowie erhöhte t_max-Werte), die Gesamtresorption von Torasemid durch die Nahrungsaufnahme jedoch nicht beeinträchtigt wird.
Torasemid ist zu mehr als 99%an Plasmaproteine gebunden, die Metaboliten M1, M3 und M5 zu 86%, 95%und 97%. Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_z) liegt bei 16 l.

Biotransformation
Torasemid wird beim Menschen zu den drei Metaboliten M1, M3 und M5 metabolisiert. Für das Auftreten weiterer Metaboliten gibt es keine Hinweise. Die MetaboliteM1 und M5 entstehen durch stufenweise Oxidation der Methylgruppe am Phenylring bis zur Carbonsäure, Metabolit M3 durch Ringhydroxylierung.
Die im Tierversuch gefundenen Metaboliten M2 und M4 konnten beim Menschen nicht nachgewiesen werden.

Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t_1⁄2) von Torasemid und seinen Metaboliten beträgt bei Gesunden 3 bis 4 Stunden. Die totale Clearance von Torasemid liegt bei 40 ml/min, die renale Clearance bei ca. 10 ml/min.
Ca. 80 % der verabreichten Dosis werden beim gesunden Probanden als Torasemid und Metaboliten im Urin wieder gefunden mit folgender mittlerer prozentualer Verteilung: Torasemid ca. 24%, Metabolit M1 ca. 12 %, Metabolit M3 ca. 3 %, Metabolit M5 ca. 41%. Der Hauptmetabolit M5 ist diuretisch unwirksam, den wirksamen Metaboliten M1 und M3 sind zusammen ca. 10 % der pharmakodynamischen Wirkung zuzuschreiben.
Bei Niereninsuffizienz sind die totale Clearance und die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid unverändert, die Halbwertszeit von M3 bzw. M5 verlängert. Das pharmakodynamische Verhalten bleibt jedoch unverändert, die Wirkdauer wird vom Schweregrad der Niereninsuffizienz nicht beeinflusst. Torasemid und seine Metaboliten werden nicht nennenswert mittels Hämodialyse oder Hämofiltration eliminiert.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung bzw. Herzinsuffizienz sind die Eliminationshalbwertszeiten von Torasemid und Metabolit M5 geringfügig verlängert, die im Urin ausgeschiedenen Substanzmengen entsprechen weitgehend denen bei Gesunden.
Eine Kumulation von Torasemid und Torasemid-Metaboliten ist daher nicht zu erwarten.

Linearität
Torasemid und seine Metaboliten sind durch eine dosislineare Kinetik gekennzeichnet, d.h.maximale Serumkonzentration und Flächen unter den Serumspiegelkurven nehmen proportional zur Dosis zu.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.
Bei reproduktionstoxikologischen Studien ergaben sich keine teratogenen Wirkungen an Ratten, jedoch wurde bei trächtigen Kaninchen und Ratten unter hohen Dosierungen eine fetale und maternale Toxizität beobachtet. Bei Ratten konnte die Plazentagängigkeit von Torasemid gezeigt werden. Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Torem RR
5 Jahre

Torem Cor/Torem 10
3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Torem RR
Nicht über 25 °C lagern.

Torem Cor/Torem 10
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus transparenter PVC-Folie, versiegelt mit Aluminiumfolie

Torem RR
Originalpackung mit 20 Tabletten (N1)
Originalpackung mit 50 Tabletten (N2)
Originalpackung mit 100 Tabletten (N3)

Torem Cor/Torem 10
Originalpackung mit 30 Tabletten (N1)
Originalpackung mit 50 Tabletten (N2)
Originalpackung mit 100 Tabletten (N3)
Klinikpackung mit 400 (20× 20) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

BERLIN-CHEMIE AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlin, Deutschland
Tel.: (030) 6707-0 (Zentrale)
Fax: (030) 6707-2120
www.berlin-chemie.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Torem RR
25206.00.00
70715.00.00

Torem Cor
25206.01.00
70716.00.00

Torem 10
25206.02.00
70717.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Torem RR (Zul.-Nr. 25206.00.00)/Torem Cor (Zul.-Nr. 25206.01.00)/Torem10 (Zul.-Nr. 25206.02.00)
Datum der Erteilung der Zulassung:
19.12.1991
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
28.01.2005

Torem RR (Zul.-Nr. 70715.00.00)/Torem Cor (Zul.-Nr. 70716.00.00)/Torem10 (Zul.-Nr. 70717.00.00)
Datum der Erteilung der Zulassung:
13.03.2008
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
18.09.2013

10. STAND DER INFORMATION

September 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, High-Ceiling-Diuretika; ATC-Code: C03CA04

Wirkmechanismus
Torasemid wirkt saluretisch aufgrund einer Hemmung der renalen Natrium-und Chloridrückresorption im aufsteigenden Schenkel der Henle’schen Schleife.

Pharmakodynamische Wirkungen
Beim Menschen setzt die diuretische Wirkung nach intravenöser und oraler Gabe schnell ein mit einem Wirkungsmaximum innerhalb der ersten Stunde bzw. nach 2 bis 3 Stunden und hält bis zu 12 Stunden an. Bei gesunden Probanden wurde im Dosisbereich 5–100 mg eine zum Logarithmus der Dosis proportionale Diuresesteigerung („High-ceiling-Aktivität“) beobachtet. Eine Diuresesteigerung kann auch dann erfolgen, wenn andere harntreibende Arzneimittel (z.B.distal wirkende Thiazide) nicht mehr ausreichend wirken, z.B.bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Aufgrund dieser Eigenschaften führt Torasemid zu einer Ausschwemmung von Ödemen. Bei Herzinsuffizienz bewirkt Torasemid eine Verbesserung der Symptomatik und durch Senkung der Vor-und Nachlast eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen des Myokards.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid setzt nach oraler Gabe langsam in der ersten Behandlungswoche ein, der maximale blutdrucksenkende Effekt wird spätestens nach ca. 12 Wochen erreicht. Torasemid senkt den Blutdruck über eine Reduktion des peripheren Widerstandes. Dieser Effekt wird auf die Normalisierung einer gestörten Elektrolytbalance zurückgeführt, und zwar hauptsächlich auf eine Reduktion der bei Hypertonikern erhöhten Aktivität der freien Ca²⁺-Ionen in den Zellen der arteriellen Gefäßmuskulatur. Dadurch wird vermutlich die erhöhte Kontraktilität bzw. Ansprechbarkeit der Gefäße auf körpereigene pressorische Substanzen, z.B. Katecholamine, reduziert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung
Torasemid wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert, der maximale Serumspiegel nach 1 bis 2 Stunden erreicht.
Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80–90 %, ein First-Pass-Effekt liegt unter der Annahme einer vollständigen Resorption bei maximal 10–20 %.
Aus den Daten zweier Studien geht übereinstimmend hervor, dass nach Nahrungsaufnahme die (zeitabhängige) Absorptionsrate von Torasemid zwar vermindert (niedrigere C_max- sowie erhöhte t_max-Werte), die Gesamtresorption von Torasemid durch die Nahrungsaufnahme jedoch nicht beeinträchtigt wird.
Torasemid ist zu mehr als 99%an Plasmaproteine gebunden, die Metaboliten M1, M3 und M5 zu 86%, 95%und 97%. Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_z) liegt bei 16 l.

Biotransformation
Torasemid wird beim Menschen zu den drei Metaboliten M1, M3 und M5 metabolisiert. Für das Auftreten weiterer Metaboliten gibt es keine Hinweise. Die MetaboliteM1 und M5 entstehen durch stufenweise Oxidation der Methylgruppe am Phenylring bis zur Carbonsäure, Metabolit M3 durch Ringhydroxylierung.
Die im Tierversuch gefundenen Metaboliten M2 und M4 konnten beim Menschen nicht nachgewiesen werden.

Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t_1⁄2) von Torasemid und seinen Metaboliten beträgt bei Gesunden 3 bis 4 Stunden. Die totale Clearance von Torasemid liegt bei 40 ml/min, die renale Clearance bei ca. 10 ml/min.
Ca. 80 % der verabreichten Dosis werden beim gesunden Probanden als Torasemid und Metaboliten im Urin wieder gefunden mit folgender mittlerer prozentualer Verteilung: Torasemid ca. 24%, Metabolit M1 ca. 12 %, Metabolit M3 ca. 3 %, Metabolit M5 ca. 41%. Der Hauptmetabolit M5 ist diuretisch unwirksam, den wirksamen Metaboliten M1 und M3 sind zusammen ca. 10 % der pharmakodynamischen Wirkung zuzuschreiben.
Bei Niereninsuffizienz sind die totale Clearance und die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid unverändert, die Halbwertszeit von M3 bzw. M5 verlängert. Das pharmakodynamische Verhalten bleibt jedoch unverändert, die Wirkdauer wird vom Schweregrad der Niereninsuffizienz nicht beeinflusst. Torasemid und seine Metaboliten werden nicht nennenswert mittels Hämodialyse oder Hämofiltration eliminiert.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung bzw. Herzinsuffizienz sind die Eliminationshalbwertszeiten von Torasemid und Metabolit M5 geringfügig verlängert, die im Urin ausgeschiedenen Substanzmengen entsprechen weitgehend denen bei Gesunden.
Eine Kumulation von Torasemid und Torasemid-Metaboliten ist daher nicht zu erwarten.

Linearität
Torasemid und seine Metaboliten sind durch eine dosislineare Kinetik gekennzeichnet, d.h.maximale Serumkonzentration und Flächen unter den Serumspiegelkurven nehmen proportional zur Dosis zu.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.
Bei reproduktionstoxikologischen Studien ergaben sich keine teratogenen Wirkungen an Ratten, jedoch wurde bei trächtigen Kaninchen und Ratten unter hohen Dosierungen eine fetale und maternale Toxizität beobachtet. Bei Ratten konnte die Plazentagängigkeit von Torasemid gezeigt werden. Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Torem RR
5 Jahre

Torem Cor/Torem 10
3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Torem RR
Nicht über 25 °C lagern.

Torem Cor/Torem 10
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus transparenter PVC-Folie, versiegelt mit Aluminiumfolie

Torem RR
Originalpackung mit 20 Tabletten (N1)
Originalpackung mit 50 Tabletten (N2)
Originalpackung mit 100 Tabletten (N3)

Torem Cor/Torem 10
Originalpackung mit 30 Tabletten (N1)
Originalpackung mit 50 Tabletten (N2)
Originalpackung mit 100 Tabletten (N3)
Klinikpackung mit 400 (20× 20) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

BERLIN-CHEMIE AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlin, Deutschland
Tel.: (030) 6707-0 (Zentrale)
Fax: (030) 6707-2120
www.berlin-chemie.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Torem RR
25206.00.00
70715.00.00

Torem Cor
25206.01.00
70716.00.00

Torem 10
25206.02.00
70717.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Torem RR (Zul.-Nr. 25206.00.00)/Torem Cor (Zul.-Nr. 25206.01.00)/Torem10 (Zul.-Nr. 25206.02.00)
Datum der Erteilung der Zulassung:
19.12.1991
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
28.01.2005

Torem RR (Zul.-Nr. 70715.00.00)/Torem Cor (Zul.-Nr. 70716.00.00)/Torem10 (Zul.-Nr. 70717.00.00)
Datum der Erteilung der Zulassung:
13.03.2008
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
18.09.2013

10. STAND DER INFORMATION

September 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig