5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika;
ATC-Code: R03AL01
Nach Inhalation führen beide Wirkstoffe, Fenoterolhydrobromid wie auch Ipratropiumbromid, innerhalb weniger Minuten zu einer Bronchodilatation. Die bronchodilatorische Wirkung hält bei Fenoterol 3 - 5 Stunden an, bei Ipratropiumbromid bis zu 6 Stunden. Aufgrund der lokalen Wirkung in den Atemwegen ist der Zeitverlauf der Plasmakonzentration nicht mit der pharmakodynamischen Zeit-Wirkungs-Kurve nach Inhalation korreliert.
Fenoterolhydrobromid
Fenoterolhydrobromid ist ein Beta2-Sym-pathomimetikum. Die Beta1-Rezeptoren werden nur bei höheren Dosen stimuliert. Fenoterolhydrobromid entspannt die glatte Muskulatur der Bronchien und Blutgefäße. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig. Sie wird durch die Wirkung auf das Adenylatcyclase-System in der Weise ausgelöst, dass die Bindung des Beta-Agonisten an seinen Rezeptor - vermittelt durch Guanosin-bindendes Protein zur Aktivierung der Adenylatcyclase führt. Erhöhtes intrazelluläres cAMP bewirkt dann über Proteinphosphorylierung (Proteinkinase A) die Relaxation der glatten Muskulatur. In hohen Dosen wirkt Fenoterol auch auf die gestreifte Muskulatur (Tremor). Ferner hemmt Fenoterol die Mediatorenfreisetzung aus den Mastzellen. Eine Steigerung der mukoziliären Clearance ist nach Verabreichung von Fenoterol in einer Dosis von 0,6 mg nachweisbar. Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu ungefähr 20 Monaten kann die Wirkung verringert sein oder fehlen. Fenoterol hat eine positiv inotrope und chronotrope Wirkung auf das Herz (direkt und/oder reflektorisch).
Wie bei anderen beta-adrenergen Wirkstoffen sind Verlängerungen der QTc-Zeit berichtet worden. Für Fenoterol Druckgas-Inhalationslösungen waren diese schwach ausgeprägt und wurden bei höheren als den empfohlenen Dosen beobachtet. Die Bedeutung für den Patienten ist nicht bewiesen.
Einfluss auf den Stoffwechsel von Lipiden und Zucker (Lipolyse, Glykogenolyse und Hyperglykämie) sowie relative Hypokaliämie durch Erhöhung der K+-Aufnahme in die Skelettmuskulatur sind pharmakologische Effekte, die erst unter höheren Dosen auftreten.
Aufgrund der Dichte der Beta2-Rezeptoren im Myometrium hat Fenoterol auch eine relaxierende Wirkung auf die Uterusmuskulatur. Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt am schwangeren Uterus und bei erheblich höheren Dosen.
Ipratropiumbromid
Ipratropiumbromid ist eine quartäre Ammoniumverbindung mit anticholinergen (parasympatholytischen) Eigenschaften. In präklinischen Studien hemmt es Vagus-vermittelte Reflexe durch Antagonisierung der Wirkung von Acetylcholin, dem vom Vagusnerven freigesetzten Transmitter. Anticholinergika verhindern den Anstieg der intrazellulären Ca++-Konzentration, der durch die Interaktion von Acetylcholin mit dem Muscarin-Rezeptor der glatten Muskulatur der Bronchien verursacht wird. Die Freisetzung von Ca++ wird durch das Second-Messenger-System, das aus IP3 (Inositoltriphosphat) und DAG (Diacylglycerol) besteht, vermittelt.
Bei der Bronchodilatation nach Inhalation von Ipratropiumbromid handelt es sich primär um einen lokalen, standort-spezifischen Effekt, nicht um einen systemischen.
Präklinische und klinische Ergebnisse zeigen keinen negativen Effekt von Ipratropiumbromid auf die Mucus-Sekretion der Atemwege, die mucoziliäre Clearance oder den Gasaustausch.
Wirkstoffkombination
Das Zusammenwirken von Fenoterolhydrobromid und Ipratropiumbromid erfolgt durch funktionellen Synergismus. Dadurch kann die Dosis von Fenoterolhydrobromid besonders niedrig gehalten werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Wirkstofffreigabe mittels Inhalation hängt stark von der Formulierung, dem Gerät und der verwendeten Methode ab. Im Allgemeinen gelangen ca. 10 - 30 % der inhalierten polaren, wasserlöslichen Arzneistoffe in die tieferen Abschnitte der Atemwege, während sich der Rest im Mund und dem oberen Abschnitt des Atemtraktes (Oropharyngeal-Raum) absetzt. Besonders nach Inhalation mit dem Respimat lässt sich experimentell eine Lungendeposition von 39 % für Fenoterol beobachten. Die oropharyngeale Deposition ist entsprechend verringert. Die im Oropharynx abgesetzte Wirkstoffmenge wird langsam verschluckt und gelangt in den Gastrointestinaltrakt. Inhaliertes Fenoterolhydrobromid und Ipratropiumbromid folgen ebenfalls diesem allgemeinen Verteilungsmuster.
Fenoterolhydrobromid
Resorption
Nach oraler Gabe werden etwa 60 % des Fenoterolhydrobromids resorbiert. Aufgrund des First-Pass-Metabolismus ist die orale Bioverfügbarkeit des verschluckten Dosisanteils gering (etwa 1,5 %). Basierend auf den Daten der Urinausscheidung wird die
gesamte systemische Bioverfügbarkeit der inhalierten Fenoterolhydrobromid-Dosen auf 7 % geschätzt.
Verteilung
Nach intravenöser Gabe beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Fenoterol im Steady State (Vdss) ungefähr 189 l (≈ 2,7 l/kg).
Fenoterol wird zu etwa 40 - 55 % an Plasmaproteine gebunden.
Präklinische Studien an Ratten haben gezeigt, dass Fenoterol und seine Metaboliten nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren.
Metabolisierung
Fenoterol wird in der Leber hauptsächlich zu Sulfatkonjugaten metabolisiert.
Ausscheidung
Nach intravenöser Gabe wurden aus Plasmakonzentrationen kinetische Parameter berechnet, welche die Disposition von Fenoterol beschreiben. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach intravenöser Verabreichung lässt sich als ein 3-Kompartiment-Modell charakterisieren, wonach die terminale Halbwertszeit etwa 3 Stunden beträgt. Die Gesamtclearance von Fenoterol beträgt 1,8 l/min und die renale Clearance 0,27 l/ min.
In einer Bilanzuntersuchung der Ausscheidung betrug die kumulative renale Exkretion radioaktiv markierter Substanz (einschließlich Muttersubstanz und sämtliche Metaboliten) über 2 Tage 65 % der Dosis nach intravenöser Verabreichung, und die über die Fäzes ausgeschiedene Gesamtradioaktivität belief sich auf 14,8 % der Dosis. Nach oraler Gabe betrug die über den Urin ausgeschiedene Gesamtradioaktivität etwa 39 % der Dosis und die über die Fäzes ausgeschiedene Gesamtradioaktivität 40,2 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden.
Ipratropiumbromid
Resorption
Ipratropiumbromid wird in den Atemwegen kaum resorbiert (etwa 4 %). Die Resorption des verschluckten Dosisanteils liegt bei ungefähr 10 %. Aufgrund des First-Pass-Metabolismus ist die orale Bioverfügbarkeit des verschluckten Dosisanteils gering (etwa 2 %).
Verteilung
Ipratropiumbromid wird zu weniger als 20 % an Plasmaproteine gebunden und passiert weder die Plazenta noch die Blut-Hirn-Schranke.
Metabolisierung
Nach intravenöser Gabe werden etwa 60 % einer Dosis metabolisiert, der Hauptteil wahrscheinlich durch Oxidation in der Leber. Ipratropiumbromid wird in der Leber hauptsächlich in 3 Metabolite umgewandelt (α-Phenylacrylsäure, Phenylacetonsäure-N-Isopropyl-Nortropin-Ester-Methobromid und N-Isopropyl-Nortropin-Methobromid). Die Bindung der Hauptmetaboliten im Urin an den Muskarinrezeptor ist unerheblich.
Ausscheidung
Die Gesamtclearance beträgt ungefähr 2,3 l/min, 40 % davon wird renal ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt in ca. 1,6 Stunden. In einer Bilanzuntersuchung der Ausscheidung betrug die kumulative renale Exkretion radioaktiv markierter Substanz (einschließlich Muttersubstanz und alle Metaboliten) über 6 Tage 72,1 % nach intravenöser Verabreichung, 9,3 % nach oraler Gabe und 3,2 % nach Inhalation. Die über die Fäzes ausgeschiedene Gesamtradioaktivität belief sich auf 6,3 % nach intravenöser Verabreichung, 88,5 % nach oraler Gabe und 69,4 % nach Inhalation. Was die Exkretion radioaktiv markierter Substanz nach intravenöser Verabreichung angeht, erfolgt diese hauptsächlich über die Nieren. Die Halbwertszeit der Ausscheidung radioaktiv markierter Substanz (Muttersubstanz und Metaboliten) beträgt 3,6 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Untersuchungen am Tier haben keine Hinweise auf eine mögliche gesundheitliche Gefährdung für den Menschen ergeben. Dies geht aus den Ergebnissen von Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie aus Toxizitätsstudien nach Mehrfachapplikation und Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität hervor.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Benzalkoniumchlorid, Natriumedetat (Ph. Eur.), gereinigtes Wasser, Salzsäure 3,6 % zur pH-Einstellung
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre, einschließlich einer 3-monatigen Anbruchhaltbarkeit. Die Haltbarkeit der Patrone nach Einsetzen in den Respimat beträgt 3 Monate.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht einfrieren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Art und Material des Behältnisses im Kontakt mit dem Arzneimittel:
Lösung, gefüllt in eine 4,5-ml-Polyethylen/ Polypropylen-Patrone mit einer Schutzkappe aus Polypropylen mit integriertem Silikondichtungsring. Die Patrone befindet sich in einem Aluminiumzylinder.
Packungsgrößen und beigefügtes Medizinprodukt:
Einzelpackung:
1 Respimat Inhalator und eine 4,5 ml Patrone mit 120 abgemessenen Einzeldosen
Doppelpackung:
2 Einzelpackungen, bestehend aus jeweils 1 Respimat Inhalator und einer 4,5 ml Patrone mit je 120 abgemessenen Einzeldosen
Klinikpackung:
8 Einzelpackungen, bestehend aus jeweils 1 Respimat Inhalator und einer 4,5 ml Patrone mit je 120 abgemessenen Einzeldosen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Boehringer Ingelheim Pharma
GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Telefon: 0 800 / 77 90 900
Telefax: 0 61 32 / 72 99 99
E-Mail: info@boehringer-ingelheim.de
8. ZULASSUNGSNUMMER
56712.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:17.09.2003
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02.10.2007
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2022
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
