5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptorenblocker, selektiv
ATC-Code: C07AB07
Wirkmechanismus
Bisoprolol ist ein hochselektiver ß1-Rezeptorenblocker und besitzt weder intrinsische stimulierende noch relevante membranstabilisierende Eigenschaften. Bisoprolol weist nur eine geringe Affinität zu den ß2-Rezeptoren der glatten Muskulatur von Bronchien und Gefäßen bzw. den ß2-Rezeptoren der enzymatischen Stoffwechselregulation auf. Daher ist im Allgemeinen nicht mit einer Beeinflussung des Atemwegswiderstandes sowie der ß2-rezeptorvermittelten Stoffwechselvorgänge durch Bisoprolol zu rechnen. Die ß1-Selektivität von Bisoprolol geht über den therapeutischen Dosisbereich hinaus.
Bisoprolol hat keine signifikante negative inotrope Wirkung.
Bisoprolol erreicht die maximale Wirkung 3-4 Stunden nach der oralen Einnahme. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol wird im Allgemeinen nach 2 Wochen erreicht.
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und ohne chronische Herzinsuffizienz reduziert die akute Verabreichung von Bisoprolol die Herzfrequenz und das Schlaganfallvolumen und damit das Herzzeitvolumen und den Sauerstoffverbrauch. Der anfänglich erhöhte periphere Widerstand nimmt bei chronischer Verabreichung ab. Für die antihypertensive Wirkung der Betablocker wird unter anderem die Unterdrückung der Plasma-Renin-Aktivität als Wirkmechanismus diskutiert.
Bisoprolol unterdrückt die Reaktion auf sympathoadrenerge Aktivität durch Blockierung kardialer Beta1-Rezeptoren. Dies führt zu einer Abnahme der Herzfrequenz und Kontraktilität und reduziert dadurch den myokardialen Sauerstoffverbrauch, der bei Angina pectoris mit koronarer Herzkrankheit die erwünschte Wirkung ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz
In die CIBIS II-Studie wurden 2647 Patienten eingeschlossen. 83 % (n=2202) wurden der NYHA-Klasse III und 17 % (n=445) der NYHA-Klasse IV zugeordnet. Alle Patienten hatten eine stabile symptomatische Herzinsuffizienz (EF < 35%, echokardiographisch bestimmt). Die Gesamtsterblichkeit betrug 17,3 % in der Placebo-Gruppe und 11,8 % in der Bisoprolol-Gruppe (relative Reduktion um 34 %). Eine Senkung der plötzlichen Todesfälle (3,6 % vs. 6,3 %, relative Reduktion um 44 %) und eine Abnahme der Krankenhauseinweisungen aufgrund einer Dekompensation der Herzinsuffizienz (12 % vs. 17,6 %, relative Reduktion um 36 %) wurden beobachtet. Schließlich ergab sich eine signifikante Verbesserung des klinischen Status der Patienten (gem. NYHA-Klassifizierung). Aufgrund Bradykardie (0,53 %), Hypotonie (0,23 %) oder akuter Dekompensation (4,97 %) wurden zu Beginn der Bisoprolol-Therapie und während der Titrationsphase Patienten stationär eingewiesen. Dies war in der Bisoprolol-Gruppe jedoch nicht häufiger der Fall als in der Placebo-Gruppe (0 %, 0,3 % bzw. 6,74 %). Während der gesamten Studiendauer erlitten 20 Patienten in der Bisoprolol-Gruppe und 15 in der Placebo-Gruppe einen tödlichen Apoplex bzw. einen Apoplex mit nachfolgender Behinderung.
In der CIBIS-III-Studie wurden 1010 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren mit leichter bis mittelgradiger chronischer Herzinsuffizienz (CHI; NYHA-Klasse II oder III) und linksventrikulärer Ejektionsfraktion 35% untersucht, die zuvor nicht mit ACE-Hemmern, Beta-Rezeptorenblockern oder Angiotensin- Rezeptorblockern behandelt worden waren. Nach einer initialen Phase mit Bisoprolol oder Enalapril über 6 Monate wurden die Patienten über 6 bis 24 Monate mit der Kombination aus Bisoprolol und Enalapril behandelt.
In der initialen 6-monatigen Behandlung mit Bisoprolol gab es einen Trend für eine größere Häufigkeit bei der Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Die Nicht-Unterlegenheit der initialen Bisoprolol-Therapie vs. der initialen Enalapril-Therapie konnte in der Per-Protocol Analyse nicht gezeigt werden. Trotzdem waren beide Strategien zur Einleitung der CHI-Behandlung mit einer ähnlichen Rate für die Kombination aus Tod und Krankenhauseinweisung assoziiert (Per-Protocol Population: 32,4% bei initialer Bisoprolol-Therapie vs. 33,1% bei initialer Enalapril-Therapie.). Die Studie zeigt, dass Bisoprolol auch bei älteren Patienten mit milder bis moderater chronischer Herzinsuffizienz angewendet werden kann.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bisoprolol wird aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und hat nach oraler Gabe eine Bioverfügbarkeit von ca. 90 %.
Die Absorptionsrate ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Der First-Pass-Effekt liegt bei ≤ 10%. Daraus ergibt sich eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 90 % nach oraler Aufnahme.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt 3,5 l/kg. Die Plasmaeiweißbindung von Bisoprolol beträgt rund 30 %.
Biotransformation und Elimination
Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt. 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50 % werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert.
Die Gesamt- Clearance beträgt ca. 15 l/h. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von 10 – 12 Stunden resultiert in einer 24-Stunden-Wirkung bei einmal täglicher Gabe.
Linearität
Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist linear und altersunabhängig.
Besondere Patientengruppen
Da die Elimination zu gleichen Teilen über die Nieren und die Leber erfolgt, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz (NYHA- Stadium III) zeigte sich eine Erhöhung der Bisoprolol-Plasmaspiegel und eine Verlängerung der Halbwertszeit verglichen mit gesunden Probanden. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die maximale Plasmakonzentration bei einmal täglicher Gabe von 10 mg Bisoprolol 64 ± 21 ng/ml und die Halbwertzeit 17 ± 5 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Daten - basierend auf herkömmlichen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Mutagenität oder Kanzerogenität - ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
Wie von anderen ß-Blockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol bei hohen Dosen maternal-(herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), aber keine teratogenen Wirkungen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose (PH 102)
Vorverkleisterte Stärke aus Mais
Crospovidon (Typ A)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
BisoLich 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg und 10 mg Tabletten zusätzlich:
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
BisoLich 3,75 mg und 10 mg Tabletten zusätzlich:
Eisen(II,III)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Aufbewahrungsbedingungen für die Tabletten in OPA25/Alu45/PVC100//Alu-Blisterpackungen oder OPA25/ALU45/PVC60//Alu-Blisterpackungen:
Nicht über 30 °C lagern
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen für die Tabletten in weißen PVC/PVdC-Folie 0,250 mm/120 g/m2 //Alu-Blisterpackungen:
Nicht über 25 °C lagern
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OPA25/Alu45/PVC100//Alu-Blisterpackungen oder OPA25/ALU45/PVC60//Alu-Blisterpackungen oder PVC / PVdC-Folie 0,250 mm/120 g/m2 //Alu-Blisterpackungen:
Packungsgrößen:
BisoLich 1,25 mg Tabletten: 20, 30 und 100 Tabletten
BisoLich 2,5 mg Tabletten: 30 und 100 Tabletten
BisoLich 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg und 10 mg Tabletten: 30, 50 und 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in der Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
Zentiva Pharma GmbH
65927 Frankfurt am Main
Telefon: 0800 53 53 010
Telefax: 0800 53 53 011
8. ZULASSUNGSNUMMERN
BisoLich 1,25 mg Tabletten: 2203707.00.00
BisoLich 2,5 mg Tabletten: 2203708.00.00
BisoLich 3,75 mg Tabletten: 2203709.00.00
BisoLich 5 mg Tabletten: 2203710.00.00
BisoLich 7,5 mg Tabletten: 2203711.00.00
BisoLich 10 mg Tabletten: 2203712.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 17. August 2020
10. STAND DER INFORMATION
10.2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
