5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Antiglaukomatosa und Miotika

ATC-Code: S01ED51.

Wirkmechanismus
Brinzolamid/Timolol AL enthält zwei Wirkstoffe, Brinzolamid und Timololmaleat. Beide Komponenten senken über unterschiedliche Mechanismen den intraokulären Druck durch Hemmung der Kammerwasserproduktion. Ihre Gesamtwirkung bedeutet eine zusätzliche Drucksenkung im Vergleich zur Wirkung der Einzelsubstanzen.
Brinzolamid ist ein hoch wirksamer Inhibitor der Carboanhydrase II (CA-II) des Menschen, dem vorherrschenden Iso-Enzym im Auge. Durch Hemmung der Carboanhydrase in den Ziliarfortsätzen des Auges wird die Kammerwasserproduktion gesenkt, was vermutlich auf eine verlangsamte Bildung von Hydrogencarbonationen und nachfolgende Reduktion des Natrium- und Flüssigkeitstransports zurückzuführen ist.
Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger Betablocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität, direkte myokarddepressive Wirkung oder membranstabilisierende Aktivität. Tonografische und fluorophotometrische Studien am Menschen weisen darauf hin, dass Timolol in erster Linie die Kammerwasserproduktion absenkt und die Abflussmöglichkeit leicht verbessert.

Pharmakodynamische Eigenschaften
Klinische Wirkung
In einer kontrollierten klinischen 12-Monatsstudie wurden Patienten behandelt, die nach Ansicht der Studienärzte von einer Kombinationstherapie profitieren. Bei den Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg bewirkte die zweimal tägliche Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension eine Drucksenkung von 7 bis 9 mmHg. Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension erwies sich im Vergleich zu Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml bei der IOD-Senkung zu allen Studienzeitpunkten als nicht unterlegen.
In einer kontrollierten klinischen 6-Monatsstudie mit Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg bewirkte die zweimal tägliche Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension eine Drucksenkung von 7 bis 9 mmHg. Sie war damit um 3 mmHg stärker als unter Brinzolamid 10 mg/ml bei zweimal täglicher Gabe und war bis zu 2 mmHg stärker als unter Timolol 5 mg/ml zweimal täglich. Der mittlere IOD wurde durch Brinzolamid/Timolol zu allen Studienzeitpunkten statistisch signifikant stärker abgesenkt als durch Brinzolamid bzw. Timolol.
In drei kontrollierten klinischen Studien war die okuläre Missempfindung nach dem Eintropfen von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension signifikant geringer als nach dem Eintropfen von Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Brinzolamid und Timolol werden nach dem Eintropfen über die Hornhaut aufgenommen und gelangen in den Körperkreislauf. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten Probanden über zwei Wochen zweimal täglich oral 1 mg Brinzolamid, um die Zeit zum Erreichen des Steady-State-Zustands vor Beginn der Behandlung mit Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension zu verkürzen. Nach zweimal täglicher Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension über 13 Wochen hinweg wurden folgende Brinzolamid-Konzentrationen in den Erythrozyten bestimmt: 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM und 18,4 ± 3,01 μM in Woche 4, Woche 10 bzw. Woche 15, was darauf hindeutet, dass die Steady-State-Konzentrationen von Brinzolamid in den Erythrozyten aufrechterhalten blieben.
Nach Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension lagen im Steady State die mittleren Werte für C_max und AUC_{0–12 h} von Timolol um 27% bzw. 28% niedriger (C_max : 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC_{0–12 h} : 4,71 ± 4,29 ng · h/ ml) im Vergleich zur alleinigen Gabe von Timolol 5 mg/ml (C_max : 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC_{0–12 h} : 6,58 ± 3,18 ng · h/ml). Die geringere systemische Timolol-Exposition nach Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension ist klinisch nicht von Bedeutung. Nach Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension wurde die durchschnittliche C_max von Timolol nach 0,79 ± 0,45 Stunden erreicht.

Verteilung
Die Bindung von Brinzolamid an Plasmaproteine ist mäßig stark (etwa 60%). Brinzolamid wird in Erythrozyten aufgrund seiner hohen Affinität zur Carboanhydrase-II (CA-II) und einer geringeren Affinität zur CA-I angereichert. Auch der aktive N-Desethyl-Metabolit reichert sich in Erythrozyten an, wo er vor allem an die CA-I bindet. Die Affinität von Brinzolamid und dessen Metaboliten zu Erythrozyten und Gewebs-CA führt zu niedrigen Plasmakonzentrationen. Daten zur Verteilung im Augengewebe zeigen, dass Timolol bis zu 48 Stunden nach dem Eintropfen von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension im Kammerwasser des Kaninchens nachweisbar ist. Im Steady-State-Zustand kann Timolol im Blutplasma des Menschen bis zu 12 Stunden nach der topischen Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension nachgewiesen werden.

Biotransformation
Die Metabolisierung von Brinzolamid umfasst folgende Mechanismen: N-Dealkylierung, O-Dealkylierung und die Oxidation seiner N-Propyl-Seitenkette. N-Desethyl-Brinzolamid ist der wichtigste Metabolit von Brinzolamid, der im Menschen gebildet wird. Die Substanz bindet an CA-I in Gegenwart von Brinzolamid und akkumuliert in Erythrozyten. In-vitro-Studien zeigen, dass die Metabolisierung von Brinzolamid vor allem über das Enzym CYP3A4 vermittelt ist, jedoch noch mindestens vier weitere Isoenzyme involviert sind (CYP2A6, CYP-2B6, CYP2C8 und CYP2C9). Timolol wird über zwei Wege metabolisiert. Ein Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den Thiadiazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine Ethanol-Seitenkette anfügt sowie eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe am Stickstoffatom einfügt. Die Metabolisierung von Timolol wird vor allem von CYP2D6 vermittelt.

Elimination
Brinzolamid wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung (ca. 60%) eliminiert. Ungefähr 20% der Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Im Urin werden als Hauptbestandteile Brinzolamid und N-Desethyl-Brinzolamid zusammen mit Spuren ( <1%) von N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethyl-Metaboliten gefunden. Timolol und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Ungefähr 20% einer Timolol-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden, der Rest als Metaboliten. Die Plasmahalbwertszeit t_½ von Timolol nach der Anwendung von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension beträgt 4,8 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Brinzolamid
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten zu Brinzolamid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Aus Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben sich bei einer oralen Brinzolamid-Dosierung von bis zu 6 mg/kg/Tag (entsprechend dem 214-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 28 μg/kg/Tag) beim Kaninchen, trotz erheblicher Toxizitätszeichen der Muttertiere, keine Hinweise auf eine fetotoxische Wirkung. Bei ähnlichen Untersuchungen an Ratten kam es bei Föten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosen von 18 mg/kg/Tag (entsprechend dem 642-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis) erhalten hatten, zu einer leicht verminderten Ossifikation von Schädel und Sternumsegmenten. Bei einer Dosierung von 6 mg/kg/ Tag wurde dies nicht nachgewiesen. Die Befunde wurden bei Dosierungen erhoben, die zu metabolischer Azidose führten und mit einer reduzierten Gewichtszunahme der Muttertiere und reduziertem Gewicht der Föten einhergingen. Dosisabhängig bewegte sich die Gewichtsreduktion bei den Nachkommen von Muttertieren, denen Brinzolamid oral verabreicht worden war, zwischen einer nur leichten Abnahme (um ca. 5 – 6%) bei 2 mg/kg/Tag und bis zu fast 14% bei 18 mg/kg/Tag. Während des Säugens traten bei Dosierungen unter 5 mg/kg/Tag keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs auf.

Timolol
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten zu Timolol keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität mit Timolol ergaben bei der Ratte eine verzögerte fötale Knochenbildungsgeschwindigkeit ohne Nebenwirkungen auf die postnatale Entwicklung (50 mg/kg/Tag oder das 3.500-Fache der täglichen klinischen Dosis von 14 μg/kg/ Tag) sowie eine erhöhte fötale Resorption beim Kaninchen (90 mg/kg/Tag oder das 6.400-Fache der täglichen klinischen Dosis).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid
Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)
Carbomer 974P
Natriumedetat (Ph.Eur.)
Natriumchlorid
Salzsäure (E 507) und/oder Natriumhydroxid (E 524) (zur pH-Einstellung)
Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml-LDPE-Flasche mit LDPE-Tropfeinsatz und sterilem HDPE-Schraubverschluss mit Anbruchschutzring, die 5 ml Suspension enthält.
Originalpackung mit 1, 3 und 6 Flaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA GmbH
Gottlieb-Daimler-Str. 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333 9651-0
Telefax: 07333 9651-6004
info@aliud.de

8. Zulassungsnummer

2201438.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

12. Mai 2020

10. Stand der Information

Januar 2024

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig