5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glukokortikoid zur Inhalation/Antiasthmatikum

ATC-Code: R03 BA02

Topisches Glukokortikoid

Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus der Glukokortikoide ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Glukokortikoide wirken sowohl auf T-Zellen, Eosinophile, Neutrophile und Makrophagen als auch auf Mastzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen
Budesonid ist ein synthetisches, nicht halogeniertes Glukokortikoid zum ausschließlich inhalativen Gebrauch. Nach oraler Inhalation hat es bei empfohlener Dosierung einen lokalen, entzündungshemmenden Effekt auf die Bronchialschleimhaut. Systemische Effekte oder eine inhibierende Aktivität der adrenokortikalen Funktion sind nicht zu erwarten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wichtige antientzündliche Effekte sind zum Beispiel die Hemmung der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren und der Zytokin-vermittelten Immunantwort. Klinisch macht sich dieser Effekt z. B. durch eine Reduktion krankheitsbezogener Symptome (z. B. Atemnot) bemerkbar. Die Hyperreagibilität des Bronchialsystems auf exogene Reize und die Hypersekretion sowie das Auftreten von Bronchospasmen werden reduziert. Budesonid vermindert die Hyperreaktivität nach Stimulation mit Histamin oder Methacholin. Die Affinität von Budesonid zum Glukokortikoidrezeptor ist etwa 15mal stärker als die von Prednisolon. Einsatz mit Inhalierhilfe: In einer vergleichenden Untersuchung zum Einsatz von Budiair mit und ohne Inhalierhilfe (Jetspacer) wurde die Nichtunterlegenheitsgrenze von 25 L/min im Hinblick auf den primären Zielparameter morgendliche PEF zuungunsten der Therapie mit Inhalierhilfe knapp verfehlt. Andere wichtige Parameter zeigten keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Studienarmen. Eine regelmäßige klinische Kontrolle und gegebenenfalls eine Dosisanpassung wird angeraten.

Kinder und Jugendliche
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Budiair bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine doppelblinden, kontrollierten, randomisierten klinischen Studien vor.
In einer retrospektiven Fallberichtssammlung von 599 Patienten im Alter von 0,5 bis 18 Jahren war die Wirksamkeit und Sicherheit in der Gruppe der unter 6-Jährigen (n = 379) mit der in der Gruppe der über 6-Jährigen (n = 220) vergleichbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Budesonid wird als Mischung der zwei Epimere (22R und 22S) bereitgestellt. Glukokortikoidrezeptor-Affinitäts-Studien zeigen, dass die intrinsische Aktivität des 22R-Epimers doppelt so hoch ist wie die des 22S-Epimers. Die zwei Epimere wandeln sich nicht ineinander um.

Resorption
Budesonid ist ein moderat lipophiler Arzneistoff mit einer hohen Affinität zu Glukokortikoid-Rezeptoren, der schnell über die Schleimhaut der Atemwege resorbiert wird. Etwa 20 min nach Applikation durch Inhalation kommt es zur Veresterung von Budesonid mit intrazellulären Fettsäuren. Dieser Prozess ist reversibel und ermöglicht daher eine verlängerte lokale antiinflammatorische Aktivität in den Atemwegen.
Etwa 15 – 20 % des inhalierten Budesonids gelangen in die Lunge. Der Rest setzt sich im Mund-Nasen-Rachenraum ab und wird zum großen Teil verschluckt.
Die Menge des systemisch resorbierten Wirkstoffs variiert zwischen 10 und 30 % und wird rasch und weitgehend hepatisch in Metaboliten geringer Aktivität umgewandelt. Maximale Plasmaspiegel treten ca. 30 Minuten nach Inhalation auf.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Budesonid bei Erwachsenen beträgt etwa 3 L/kg.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 88 %.

Biotransformation
Der verschluckte Anteil unterliegt einem hohen First-Pass-Effekt in der Leber. Budesonid wird im Wesentlichen durch Cytochrom P450 3A4 verstoffwechselt. Die hauptsächlichen Metaboliten sind 6β-Hydroxybudesonid und 16α-Hydroxyprednisolon, welche in-vitro deutlich weniger pharmakologisch aktiv (< 1 % der aktiven Ausgangssubstanz) sind. Damit sind die systemische Bioverfügbarkeit und Toxizität begrenzt. Eine vernachlässigbare metabolische Inaktivierung wurde in humanen Lungen- und Serumproben beobachtet.

Elimination
Budesonid wird über den Urin und die Fäzes als konjugierte und unkonjugierte Metabolite ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen ca. 2,8 h und liegt bei Kindern deutlich niedriger (ca. 1,5 h).

Besondere Patientengruppen
Die Exposition mit Budesonid könnte bei Patienten mit Lebererkrankungen erhöht sein.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern ist die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma deutlich geringer als bei Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Budesonid wurde bei verschiedenen Applikationsarten bei Ratten und Mäusen untersucht. Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse wieder.

Spezies	Applikations- art	LD50 (mg/kg)
Maus	Oral	> 800
Ratte	Subkutan	20
Ratte	Oral	400

Subakute und chronische Toxizität
Budesonid wurde inhalativ über 12 Monate bei Hunden und Ratten verabreicht. Selbst bei 10- bis 40-fach höheren Dosen als im klinischen Gebrauch wurden keine Zeichen lokaler toxischer Effekte in den Atemwegen beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Die mutagenen Eigenschaften von Budesonid wurden in sechs verschiedenen Testmodellen überprüft. Budesonid zeigte in keinem dieser Tests mutagene oder klastogene Eigenschaften.
In einer Kanzerogenitätsstudie wurde eine erhöhte Inzidenz von Gliomen im Gehirn männlicher Ratten gefunden, die in einer Wiederholungsstudie nicht verifiziert werden konnte. In dieser Studie unterschied sich die Inzidenz der mit Verum behandelten Gruppen (Budesonid, Prednisolon, Triamcinolonacetonid) und der Kontrollgruppe nicht. Leberveränderungen (vornehmlich hepatozelluläre Neoplasmen), die sowohl in der ersten Kanzerogenitätsstudie als auch in der Wiederholungsstudie für Budesonid gefunden wurden, traten in gleichem Maße auch bei den Referenzglukokortikoiden auf. Diese Effekte sind höchstwahrscheinlich als Rezeptoreffekt zu interpretieren und stellen somit einen Klasseneffekt dar.

Reproduktionstoxizität
Glukokortikoide zeigten in Tierversuchen teratogene Aktivitäten (z. B. Gaumenspalte, skelettale Anomalien). Die klinische Relevanz dieser Eigenschaften ist bisher nicht geklärt. Budesonid zeigte bei Nagern nach subkutaner Gabe die bereits von anderen Glukokortikoiden bekannten Veränderungen; diese waren bei Budesonid im Vergleich zu anderen topischen Glukokortikoiden jedoch oft weniger ausgeprägt. Das Auftreten ähnlicher Effekte wird für den Menschen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs als unwahrscheinlich erachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Norfluran, Ethanol, Glycerol.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 18 Monate.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.
Behälter steht unter Druck.
Vor Hitze, direkter Sonnenbestrahlung und Frost schützen.
Nicht gegen Flammen oder auf glühende Gegenstände sprühen.
Nicht gewaltsam öffnen oder verbrennen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Primärpackmittel
Druckbehältnis besteht aus Aluminium mit Dosierventil mit einem Standardapplikator (inkl. Schutzkappe für das Mundstück).

Sekundärpackmittel
bedruckte Faltschachtel

Packungsgrößen
• 1 Druckbehältnis mit 11,2 g Lösung zur Druckgasinhalation mit 200 Sprühstößen
• Doppelpackung mit 2 Druckbehältnissen mit je 11,2 g Lösung zur Druckgasinhalation mit je 200 Sprühstößen
• Dreierpackung mit 3 Druckbehältnissen mit je 11,2 g Lösung zur Druckgasinhalation mit je 200 Sprühstößen

Klinikpackungen:
• 1 Druckbehältnis mit 11,2 g Lösung zur Druckgasinhalation mit 200 Sprühstößen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Budiair darf nicht im Abwasser oder Haushaltsmüll entsorgt werden.

Anleitung zur Anwendung von Budiair:
Budiair wird als Druckbehältnis mit Mundstück geliefert.
Bei neuen oder gebrauchten Druckbehältnissen, die 3 oder mehr Tage nicht verwendet wurden, sollte vor dem Gebrauch ein Sprühstoß in die Luft abgegeben werden, um eine einwandfreie Funktion zu gewährleisten.
Die Anwendung sollte möglichst im Sitzen oder Stehen erfolgen. Die Inhalation nicht überhastet vornehmen.
Erfolgreiche Therapieergebnisse sind von der richtigen Anwendung des Inhalators abhängig.





Falls unbeabsichtigt ein Teil des Gases vom oberen Teil des Inhalators oder seitlich aus dem Mund entweicht, sollte ein weiterer Sprühstoß inhaliert werden.

Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten fixiert.

Reinigung des Mundstücks:
Um eine störungsfreie Funktion von Budiair zu gewährleisten, sollte das Mundstück regelmäßig (mindestens einmal pro Woche, bei Bedarf auch öfter) gereinigt werden.

Ablagerungen können mit lauwarmem Wasser entfernt werden, nachdem das Druckbehältnis abgezogen wurde.

Anschließend das Mundstück gut abtrocknen. Das Druckbehältnis erst wieder einsetzen und die Schutzkappe aufstecken, wenn das Mundstück vollständig getrocknet ist.

Hinweis
Um eine falsche Anwendung zu vermeiden, ist eine gründliche Einweisung des Patienten in den korrekten Gebrauch vorzunehmen. Kinder sollten unter der Aufsicht eines Erwachsenen inhalieren. Es kann hilfreich sein, bei Kindern während der Inhalation die Nasenlöcher zu verschließen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Chiesi GmbH
Gasstraße 6
22761 Hamburg
Telefon: 040 89724-0
Telefax: 040 89724-212
E-Mail: info.de@chiesi.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

40593.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22.07.1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29.03.2006

10. STAND DER INFORMATION

03/2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig