5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe
Cefpodoximproxetil, ein Resorptionsester von Cefpodoxim, ist ein Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Oralcephalosporine.

ATC-Code
J01DD13

Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Cefpodoxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Cefpodoxim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
— Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefpodoxim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefpodoxim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.
— Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefpodoxim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefpodoxim verantwortlich.
— Unzureichende Penetration von Cefpodoxim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.
— Durch Effluxpumpen kann Cefpodoxim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefpodoxim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent

Die Testung von Cefpodoxim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 13.0)

Erreger	S	R
Enterobacterales 1)	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp. 2)	- 2)	- 2)
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 3)	- 3)	- 3)
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25 mg/l	> 0,25 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,25 mg/l	> 0,25 mg/l

¹⁾ Nur unkomplizierte Harnwegsinfektionen.
²⁾ Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin (Oxacillin/Cefoxitin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.
³⁾ Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefpodoximproxetil in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefpodoxim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2023):

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cefpodoximproxetil ist ein Prodrug des Cefpodoxim.

Resorption:
Nach oraler Gabe wird Cefpodoximproxetil im Gastrointestinaltrakt resorbiert und rasch in der intestinalen Mukosa zu Cefpodoxim hydrolysiert.

Verteilung:
Kinder
Nach oraler Einmalgabe einer Dosis von 5 mg Cefpodoxim*/kg KG (maximal 200 mg*) an Kindern zwischen 4 und 12 Jahren wurden nach 2-4 Stunden (t_max) durchschnittlich maximale Plasmaspiegel (C_max) von 2,6 mg/l erreicht. Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen, 8 bzw. 12 Stunden nach Gabe, lagen bei 0,39 bzw. 0,08 mg/l.

Einmalgabe beim Erwachsenen
Nach oraler Einmalgabe von 100 mg Cefpodoxim* wurden durchschnittlich maximale Plasmaspiegel (C_max) von 1-1,2 mg/l erreicht, nach einer Einmalgabe von 200 mg Cefpodoxim* betrug C_max 2,2-2,5 mg/l. In beiden Fällen (100 mg/200 mg) wurden die C_max nach 2-3 Stunden (t_max) erreicht.

Mehrfachgabe beim Erwachsenen
Bei Mehrfachgabe von 100 bzw. 200 mg Cefpodoxim* im Abstand von 12 Stunden während 14,5 Tagen zeigten die pharmakokinetischen Parameter keine Veränderungen, folglich tritt keine Kumulation ein.

Ältere Patienten
Bei 70-jährigen und älteren Patienten wird nach wiederholter Gabe von 200 mg Cefpodoxim* in 12-stündigem Abstand während 6 bis 10 Tagen der Steady state erreicht. Im Steady state beträgt C_max im Mittel 3,05 mg/l und t_max 2,7 Stunden.

Patienten mit Leberzirrhose
Beim Zirrhose-Patienten mit oder ohne Aszites liegt C_max nach Einmalgabe von 200 mg Cefpodoxim* im Mittel bei 1,67 mg/l, die Plasmaspiegel entsprechen 12 Stunden nach Einnahme denen beim Gesunden.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Beim Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz steigen die Plasmaspiegel mit dem Schweregrad der Erkrankung an. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min (10-40 ml/min) ist C_max nach einer Dosis von 200 mg Cefpodoxim* im Mittel doppelt so hoch wie beim Gesunden, t_max liegt bei etwa 4 Stunden.

Hämodialyse-Patienten
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min ist C_max im Mittel 1,5-mal höher als beim Gesunden, tmax liegt bei etwa 6 Stunden.
Cefpodoxim ist dialysabel und muss daher außerhalb der Dialysezeiten verabfolgt werden.

Verteilungsvolumen
Das Verteilungsvolumen beträgt 32,3 l bei jungen Probanden (= 0,43 l/kg).

* verabreicht als Cefpodoximproxetil

Plasmaproteinbindung
Die Plasmaproteinbindung erfolgt im Wesentlichen an Albumine und beträgt ca. 40 %. Sie ist nicht sättigbar.

Gewebeverteilung
Cefpodoxim diffundiert gut in Lungenparenchym, Bronchialmukosa, Pleuraflüssigkeit, Tonsillen, Niere, Prostata und interstitielle Flüssigkeiten. Die beobachteten Konzentrationen liegen über den MHK-Werten der empfindlichen Mikroorganismen.

Biotransformation und Elimination
Nach der Resorption entsteht durch Hydrolyse von Cefpodoximproxetil der Hauptmetabolit Cefpodoxim.
Cefpodoxim wird kaum metabolisiert, nach Resorption von Cefpodoximproxetil werden 80 % des Cefpodoxim unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Die totale Clearance von Cefpodoxim liegt bei 9,98 l/h, die renale Clearance im Mittel bei 7 l/h.
Die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Cefpodoxim beträgt 2,4 Stunden.

Beim über 70-jährigen Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) im Mittel auf 3,6 Stunden erhöht.

Beim Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min beträgt t_1/2 über 6 Stunden (im Mittel 7,7 Stunden bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 40 ml/min).

Absolute Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit von Cefpodoxim beträgt nach oraler Gabe einer Tablette Cefpodoximproxetil (entspricht 100 mg bzw. 200 mg Cefpodoxim) auf nüchternen Magen ca. 40-50 %.

Die Resorption wird durch gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit erhöht, folglich sollte Cefpodoxim-ratiopharm^® mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.
Außerdem zeigte sich in In-vivo- und In-vitro-Studien kein Hinweis auf ein reproduktionstoxisches oder mutagenes Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose
Carmellose-Natrium
Siliciumdioxid
Maisstärke
Natriumbenzoat
Aspartam
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)
Saccharose
Citronensäure
Hyprolose
Bananenaroma (enthält u. a. Propylenglycol)

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre
Haltbarkeit nach Zubereitung: 10 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.
Die gebrauchsfertige Suspension im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose, transparente HDPE-Plastikflasche mit kindergesichertem Verschluss mit weißem bis blassgelbem Pulver.

1 Plastikflasche mit 32,4 g Pulver zur Herstellung von 50 ml Suspension
1 Plastikflasche mit 64,8 g Pulver zur Herstellung von 100 ml Suspension

2 Plastikflaschen mit 129,6 g (2 x 64,8 g) Pulver zur Herstellung von 200 ml (2 x 100 ml) Suspension in 1 Umkarton

Jede Packung enthält einen bzw. zwei Messbecher zum Abmessen der benötigten Wassermenge sowie eine Spritze zum Abmessen und Verabreichen der verschriebenen Dosis.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Zubereitung der gebrauchsfertigen Suspension:
Die Flasche kräftig schütteln, um evtl. am Boden haftendes Pulver zu lösen. Zur Herstellung
— von 50 ml Suspension werden mit Hilfe des Messbechers 27 ml
— von 100 ml Suspension werden mit Hilfe des Messbechers 2-mal 27 ml (= insgesamt 54 ml)

kaltes Wasser in die Flasche gegeben. Nach Zugabe des Wassers ist die Flasche gut zu schütteln, bis auf dem Flaschengrund keine Pulverreste mehr zu erkennen sind, um eine homogene Suspension zu erhalten.

Die Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Suspension erfolgt im Kühlschrank. Vor jeder Einnahme muss die gebrauchsfertige Suspension erneut geschüttelt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER

77668.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 7. Februar 2012
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. August 2017

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig