5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, Cephalosporine der 2. Generation,
ATC-Code: J01DC02
Wirkmechanismus
Cefuroximaxetil wird durch Esterasen enzymatisch hydrolysiert und so in das aktive Antibiotikum Cefuroxim umgewandelt.
Cefuroxim hemmt die bakterielle Zellwandsynthese durch Bindung an die Penicillinbindenden Proteine (PBPs). Hieraus resultiert eine Unterbrechung der Zellwand-(Peptidoglykan-)Biosynthese, die zu einer Lyse und damit zum Tod der Bakterienzelle führt.
Resistenzmechanismen
Eine bakterielle Resistenz gegen Cefuroxim kann auf einem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:
– Hydrolyse durch Betalaktamasen; einschließlich (jedoch nicht beschränkt auf) Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) und AmpC-Enzyme, die bei bestimmten Gram-negativen Bakterienarten induziert oder stabil dereprimiert werden können
– verminderte Affinität von Penicillin-bindenden Proteinen für Cefuroxim
– Impermeabilität der äußeren Membran, wodurch der Zugang für Cefuroxim zu Penicillin-bindenden Proteinen in Gram-negativen Bakterien eingeschränkt wird
– bakterielle Efflux-Pumpen
Organismen, die eine Resistenz gegen andere injizierbare Cephalosporine entwickelt haben, sind höchstwahrscheinlich resistent gegen Cefuroxim.
Abhängig vom Resistenzmechanismus können Organismen mit erworbener Resistenz gegen Penicilline eine verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz gegen Cefuroxim aufweisen.
Grenzwerte für Cefuroximaxetil
Die aktuellen Grenzwerte zur Bewertung der Erregersensibilität (Stand: April 2023) finden Sie in folgender Tabelle.
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 13.0)
| Erreger | S | R |
Enterobactera-
les (nur un-
komplizierte
Harnwegsinfek-
tionen) 1) | ≤ 8 mg/l | >8 mg/l |
Staphylococ-
cus spp. 2) | –2) | –2) |
Streptococcus
spp. (Gruppen
A, B, C, G) 3) | –3) | –3) |
Streptococcus
pneumoniae | ≤ 0,25 mg/l | >0,25 mg/l |
Haemophilus
influenzae | ≤ 0,001 mg/l | >1 mg/l |
Moraxella
catarrhalis | ≤ 0,001 mg/l | >4 mg/l |
Die I-Kategorie wird nicht angezeigt. Die minimalen Hemmkonzentrationen der I-Kategorie liegen zwischen den Grenzwerten der S- und R-Kategorie.
1) Der Grenzwert bezieht sich ausschließlich auf E. coli, Klebsiella spp. (außer K. aerogenes ), Raoultella spp. und P. mirabilis .
2) Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin (Oxacillin/Cefoxitin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.
3) Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.
Mikrobiologische EmpfindlichkeitDie Prävalenz erworbener Resistenzen einzelner Spezies kann geographisch und im zeitlichen Verlauf variieren. Daher sind, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, lokale Informationen über die Resistenzlage wünschenswert. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefuroximaxetil zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist, ist der Rat eines Experten einzuholen.
Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand vom Januar 2016. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Cefuroximaxetil in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11 am Ende dieser Fachinformation.
Cefuroxim ist in vitro üblicherweise aktiv gegen die folgenden Mikroorganismen.
| Üblicherweise empfindliche Spezies |
| Gram-positive Aerobier |
Staphylococcus aureus
(Methicillin-empfindlich)* |
Koagulase-negative Staphylokokken
Spezies (Methicillin-empfindlich) |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococcus agalactiae |
| Gram-negative Aerobier |
| Haemophilus influenzae |
| Haemophilus parainfluenzae |
| Moraxella catarrhalis |
| Spirochäten |
| Borrelia burgdorferi |
Mikroorganismen, bei denen
erworbene Resistenz ein Problem
darstellen kann |
| Gram-positive Aerobier |
| Streptococcus pneumoniae |
| Gram-negative Aerobier |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli |
| Klebsiella pneumoniae |
| Proteus mirabilis |
| Proteus spp. (außer P. vulgaris ) |
| Providencia spp. |
| Gram-positive Anaerobier |
| Peptostreptococcus spp. |
| Propionibacterium spp. |
| Gram-negative Anaerobier |
| Fusobacterium spp. |
| Bacteroides spp. |
Von Natur aus resistente
Mikroorganismen |
| Gram-positive Aerobier |
| Enterococcus faecalis |
| Enterococcus faecium |
| Gram-negative Aerobier |
| Acinetobacter spp. |
| Campylobacter spp. |
| Morganella morganii |
| Proteus vulgaris |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Serratia marcescens |
| Gram-negative Anaerobier |
| Bacteroides fragilis |
| Andere |
| Chlamydia spp. |
| Mycoplasma spp. |
| Legionella spp. |
* Alle Methicillin-resistenten S. aureus sind gegen Cefuroxim resistent.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe wird Cefuroximaxetil aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmschleimhaut und im Blut rasch hydrolysiert, wodurch Cefuroxim in den Kreislauf freigesetzt wird. Eine optimale Resorption wird bei einer Verabreichung unmittelbar im Anschluss an eine Mahlzeit erzielt.
Nach Gabe von Cefuroximaxetil Tabletten werden Maximalkonzentrationen im Serum (2,9 μg/ml für eine 125 mg-Dosis, 4,4 μg/ml für eine 250 mg-Dosis, 7,7 μg/ml für eine 500 mg-Dosis und 13,6 μg/ml für eine 1000 mg-Dosis) ca. 2,4 Stunden nach der Einnahme zusammen mit Nahrung erreicht. Die Resorptionsrate von Cefuroxim aus der Suspension ist verglichen mit den Tabletten geringer, so dass die Maximalkonzentrationen im Serum später erreicht werden und geringer ausfallen und auch die systemische Bioverfügbarkeit geringer ist (um 4 bis 17 %). Cefuroximaxetil Suspension war in einer Studie an gesunden Erwachsenen nicht bioäquivalent mit Cefuroximaxetil Tabletten und ist daher nicht auf einer Milligramm-pro-Milligramm-Basis substituierbar (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Cefuroxim ist über den oralen Dosisbereich von 125 bis 1000 mg linear. Nach wiederholter Gabe von 250 bis 500 mg wurde keine Kumulation von Cefuroxim beobachtet.
Verteilung
Die Plasmaeiweißbindung wurde, je nach der verwendeten Methode, mit 33 bis 50 % angegeben. Nach Verabreichung einer Cefuroximaxetil-Einzeldosis von 500 mg in Form einer Tablette an 12 gesunde Freiwillige betrug das scheinbare Verteilungsvolumen 50 l (CV % = 28 %). Cefuroxim-Konzentrationen oberhalb der für die häufigsten Erreger angegebenen MHK können in Tonsillen, Nebenhöhlengewebe, Bronchialschleimhaut, Knochen, Pleurasekret, Gelenkflüssigkeit, Synovialflüssigkeit, interstitieller Flüssigkeit, Galle, Sputum und im Kammerwasser erzielt werden. Cefuroxim passiert bei Entzündung der Meningen die Blut-Hirn-Schranke.
Biotransformation
Cefuroxim wird nicht metabolisiert.
Elimination
Die Serumhalbwertszeit liegt zwischen 1 und 1,5 Stunden. Cefuroxim wird durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die renale Clearance liegt in einer Größenordnung von 125 bis 148 ml/ min/1,73 m2.
Spezielle Patientengruppen
Geschlecht
Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Cefuroxim beobachtet.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion sind bei Dosierungen bis zur üblichen Tageshöchstdosis von 1 g keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Bei älteren Patienten liegt jedoch häufiger eine Einschränkung der Nierenfunktion vor; daher muss die Dosierung bei älteren Patienten entsprechend ihrer Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Bei älteren Säuglingen (ab einem Alter von >3 Monate) und Kindern ist die Pharmakokinetik von Cefuroxim mit der bei Erwachsenen beobachteten Pharmakokinetik vergleichbar.
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Cefuroximaxetil bei Kindern im Alter von weniger als 3 Monaten vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cefuroximaxetil wurden bei niereninsuffizienten Patienten nicht nachgewiesen.
Cefuroxim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit deutlicher Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/ min) wird daher empfohlen, die Cefuroxim-Dosis entsprechend der verlangsamten Elimination zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Cefuroxim kann durch eine Dialyse wirksam aus dem Körper entfernt werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Da Cefuroxim hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht mit einer Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cefuroxim durch eine bestehende Leberfunktionsstörung zu rechnen.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Für Cephalosporine wurde als wichtigster pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Index, der eine Korrelation mit der In-vivo-Wirksamkeit aufweist, der prozentuale Anteil des Dosierungsintervalls (%T) identifiziert, in dem die ungebundene Konzentration oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Cefuroxim für eine bestimmte Zielspezies liegt (d. h. %T>MHK).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt, es gibt jedoch keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.
Die Aktivität der Gamma-Glutamyltranspeptidase im Rattenurin wird durch verschiedene Cephalosporine inhibiert; das Ausmaß dieser Hemmwirkung ist aber unter Cefuroxim vergleichsweise geringer ausgeprägt. Dies könnte im Hinblick auf die Beeinträchtigung von klinischen Laboruntersuchungen beim Menschen von Bedeutung sein.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Croscarmellose-Natrium,
Crospovidon (Ph. Eur.) (Typ A),
Natriumdodecylsulfat,
hydriertes Rizinusöl,
Talkum,
Hypromellose,
mikrokristalline Cellulose,
Titandioxid (E 171),
Methylcellulose,
gefälltes Siliciumdioxid,
Macrogolstearat 400
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Filmtabletten befinden sich in PVC/ PVdC-Blistern.
Cefurax 250 mg:
6 Filmtabletten
12 Filmtabletten
14 Filmtabletten
20 Filmtabletten
24 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Cefurax 500 mg:
12 Filmtabletten
14 Filmtabletten
20 Filmtabletten
24 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Straße 8-10
13435 Berlin
Deutschland
Tel.: +49 30 71094-4200
Fax: +49 30 71094-4250
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Cefurax 250 mg: 49017.00.00
Cefurax 500 mg: 49017.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Cefurax 250 mg:
26. Juli 2000/26. Januar 2009
Cefurax 500 mg:
26. Juli 2000/26. Januar 2009
10. STAND DER INFORMATION
04/2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Die aktuellen Resistenzdaten für Deutschland (Stand: April 2023) finden Sie in folgender Tabelle:
| Üblicherweise empfindliche Spezies |
Aerobe Gram-positive Mikro-
organismen |
| Staphylococcus aureus |
Staphylococcus aureus
(Methicillin-sensibel) |
| Staphylococcus saprophyticus ° |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
Aerobe Gram-negative Mikro-
organismen |
| Borrelia burgdorferi ° |
| Moraxella catarrhalis |
| Proteus mirabilis |
Spezies, bei denen erworbene
Resistenzen ein Problem bei der
Anwendung darstellen können |
Aerobe Gram-positive Mikro-
organismen |
| Staphylococcus epidermidis + |
| Staphylococcus haemolyticus + |
| Staphylococcus hominis + |
Aerobe Gram-negative Mikro-
organismen |
| Escherichia coli & |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Von Natur aus resistente Spezies |
Aerobe Gram-positive Mikro-
organismen |
| Enterococcus spp. |
Staphylococcus aureus
(Methicillin-resistent) |
Streptococcus pneumoniae
(Penicillin-intermediär und -resistent) |
Aerobe Gram-negative Mikro-
organismen |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter cloacae |
| Legionella pneumophila |
| Morganella morganii |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Serratia marcescens |
| Andere Mikroorganismen |
| Chlamydia spp. |
| Mycoplasma spp. |
° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %. Dies betrifft aber nur die Isolate aus dem stationären Bereich.
& Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Zystitis beträgt die Resistenzrate <10 %, sonst ≥ 10 %.
