5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Fluorchinolone
ATC-Code: J01MA02
Wirkungsmechanismus
Als ein Fluorchinolon-Antibiotikum besitzt Ciprofloxacin eine bakterizide Wirkung, die auf der Hemmung der Topoisomerase II (DNS-Gyrase) und Topoisomerase IV beruht. Beide Enzyme werden für die bakterielle Replikation, Transkription, Rekombination und Reparatur der DNS benötigt.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Wirksamkeit ist vorwiegend vom Verhältnis zwischen der Maximalkonzentration im Serum (Cmax) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ciprofloxacin auf bakterielle Erreger und dem Verhältnis zwischen der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen Hemmkonzentration abhängig.
Resistenzmechanismus
In vitro Resistenzen gegen Ciprofloxacin können durch einen schrittweisen Mutationsprozess der DNS-Gyrase und Topoisomerase IV entstehen. Der Grad der hierdurch entstehenden Kreuzresistenz zwischen Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen ist variabel. Einzelmutationen führen gewöhnlich nicht zu klinischen Resistenzen, währen Mehrfachmutationen generell zu klinischen Resistenzen gegenüber vielen oder allen Wirkstoffen der Stoffklasse führen. Undurchlässigkeit der bakteriellen Zellwand und/oder Resistenzen, die auf der Aktivität von Effluxpumpen beruhen, können unterschiedliche Auswirkung auf den Grad der Empfindlichkeit gegenüber Chinolonen haben. Dies ist abhängig von physikochemischen Eigenschaften der jeweiligen aktiven Substanz innerhalb ihrer Klasse sowie der Affinität zum Transportsystem. Alle In vitro Resistenzmechanismen werden häufig in klinischen Isolaten beobachtet. Resistenzmechanismen, die andere Antibiotika inaktivieren, wie Permeationsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa ) und Effluxmechanismen, können die Empfindlichkeit gegen Ciprofloxacin beeinflussen.
Von Plasmid-vermittelten, durch qnr-Gene codierten Resistenzen wurde berichtet.
Antibakterielles Wirkungsspektrum
Die aktuellen Grenzwerte zur Bewertung der Erregersensibilität (Stand: April 2021) finden Sie in der Tabelle.
EUCAST-Grenzwerte (v. 11.0):
| Erreger | S | R |
| Enterobacterales (außer Salmonella spp.) | ≤ 0,25 mg/l | >0,5 mg/l |
| Salmonella spp. | ≤ 0,06 mg/l | >0,06 mg/l |
| Pseudomonas spp. | ≤ 0,001 mg/l | >0,5 mg/l |
| Acinetobacter spp. | ≤ 0,001 mg/l | >1 mg/l |
| Staphylococcus aureus | ≤ 0,001 mg/l | >1 mg/l |
| Koagulase-negative Staphylokokken | ≤ 0,001 mg/l | >1 mg/l |
| Enterococcus spp. (nur unkomplizierte HWI) | ≤ 4 mg/l | >4 mg/l |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,06 mg/l | >0,06 mg/l |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0,125 mg/l | >0,125 mg/l |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,03 mg/l | >0,06 mg/l |
| Neisseria meningitidis (nur Prophylaxe) | ≤ 0,03 mg/l | >0,03 mg/l |
| Campylobacter jejuni und coli | ≤ 0,001 mg/l | >0,5 mg/l |
| Nicht speziesspezifische Grenzwerte* | ≤ 0,25 mg/l | >0,5 mg/l |
* Basiert hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik (siehe www.nak-deutschland.org) Definitionen:
S: sensibel bei Standardexposition;
I: sensibel bei erhöhter Exposition;
R: resistent EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz ausgewählter Spezies kann geografisch und mit der Zeit variieren, und Informationen über lokale Resistenzlagen sind insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Resistenzlage die Anwendung der Substanz zumindest bei einigen Infektionsformen fraglich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand vom Oktober 2008. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Ciprofloxacin in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.
Gruppierung relevanter Erreger entsprechend der Ciprofloxacin-Empfindlichkeit (zu Streptokokken -Erregern siehe Abschnitt 4.4):
ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE
ERREGER |
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Bacillus anthracis (1) |
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Aeromonas spp.
Brucella spp.
Citrobacter koseri
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae *
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis *
Neisseria meningitidis
Pasteurella spp.
Salmonella spp.*
Shigella spp.*
Vibrio spp.
Yersinia pestis |
Anaerobe Mikroorganismen
Mobiluncus |
Andere Mikroorganismen
Chlamydia trachomatis ($)
Chlamydia pneumoniae ($)
Mycoplasma hominis ($)
Mycoplasma pneumoniae ($) |
ERREGER, BEI DENEN ERWORBENE
RESISTENZEN EIN PROBLEM
DARSTELLEN KÖNNEN |
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Enterococcus faecalis ($)
Staphylococcus spp.* (2) |
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Acinetobacter baumannii +
Burkholderia cepacia + *
Campylobacter spp. + *
Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Morganella morganii *
Neisseria gonorrhoeae *
Proteus mirabilis *
Proteus vulgaris *
Providencia spp. |
| |
Pseudomonas aeruginosa *
Pseudomonas fluorescens
Serratia marcescens * |
Anaerobe Mikroorganismen
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium acnes |
VON NATUR AUS RESISTENTE
MIKROORGANISMEN |
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Actinomyces
Enterococcus faecium
Listeria monocytogenes |
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Stenotrophomonas maltophilia |
Anaerobe Mikroorganismen
Ausgenommen wie oben gelistet |
Andere Mikroorganismen
Mycoplasma genitalium
Ureaplasma urealitycum |
* Die klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate in den zugelassenen Indikationen nachgewiesen
+ Resistenzrate ≥ 50 % in einem oder mehreren EU-Mitgliedstaaten
($) Natürliche intermediäre Empfindlichkeit bei Fehlen erworbener Resistenzmechanismen
(1) In tierexperimentellen Studien mit Inhalation von Bacillus anthracis Sporen konnte gezeigt werden, dass ein früher Beginn der Antibiotikatherapie nach Exposition das Ausbrechen der Erkrankung verhindern kann, wenn die Behandlung so aufgebaut ist, dass die Infektionsdosis der Sporen wieder unterschritten wird. Die empfohlene Anwendung beim Menschen basiert hauptsächlich auf in vitro Empfindlichkeitstestungen und auf tierexperimentellen Daten zusammen mit limitierten humanen Daten. Bei Erwachsenen wird eine Behandlung mit 500 mg Ciprofloxacin oral zweimal täglich über die Dauer von zwei Monaten als effektiv zur Prävention einer Milzbrandinfektion beim Menschen erachtet. Die Behandlung von Milzbranderregern kann der behandelnde Arzt den nationalen und/oder internationalen Leitlinien entnehmen.
(2) Methicillin-resistente S. aureus sind im Allgemeinen auch gegen Fluorchinolone resistent.
Die Methicillin-Resistenzrate beträgt circa 20 bis 50 % unter allen Staphylokokken -Erregern und ist normalerweise in nosokomialen Isolaten höher.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe von Einzeldosen von 250 mg, 500 mg und 750 mg Ciprofloxacin Tabletten vorwiegend aus dem Dünndarm rasch und weitgehend resorbiert und erreicht nach 1 – 2 Stunden maximale Konzentrationen im Serum.
Einzeldosen von 100 – 750 mg ergaben dosisabhängige Maximalkonzentrationen im Serum (Cmax) zwischen 0,56 und 3,7 mg/l. Die Serumkonzentrationen steigen proportional mit Dosen bis zu 1000 mg an. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt circa 70 – 80%. Es ist gezeigt worden, dass eine orale Dosis von 500 mg alle 12 Stunden zu einer Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) führt, die derjenigen nach einer intravenösen Infusion von 400 mg Ciprofloxacin über 60 Minuten alle 12 Stunden entspricht.
Verteilung
Die Proteinbindung von Ciprofloxacin ist gering (20 – 30%). Ciprofloxacin liegt im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vor und hat ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State von 2 – 3 l/kg Körpergewicht. Ciprofloxacin erreicht hohe Konzentrationen in verschiedenen Geweben wie Lungengewebe (Epithelflüssigkeit, Alveolarmakrophagen, Biopsiegewebe), Nasennebenhöhlen, entzündeten Läsionen (Kantharidinblasenflüssigkeit) und Urogenitaltrakt (Urin, Prostata, Endometrium), wo Gesamtkonzentrationen erreicht werden, die oberhalb der Plasmakonzentrationen liegen.
Biotransformation
Es sind geringe Konzentrationen von vier Metaboliten gefunden worden, die identifiziert wurden als: Desethylenciprofloxacin (M1), Sulfociprofloxacin (M2), Oxociprofloxacin (M3) und Formylciprofloxacin (M4). Die Metaboliten weisen in vitro eine antimikrobielle Aktivität auf, die allerdings deutlich niedriger als die der Muttersubstanz ist. Ciprofloxacin ist als moderater Inhibitor des CYP450 1A2 Isoenzyms bekannt.
Elimination
Ciprofloxacin wird im Wesentlichen unverändert sowohl renal als auch in geringerem Umfang fäkal ausgeschieden. Die Serumeliminationshalbwertszeit von Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt ca. 4 – 7 Stunden.
Ausscheidung von Ciprofloxacin
(in % der Dosis) |
| | Orale Anwendung |
| Urin | Faeces |
| Ciprofloxacin | 44,7 | 25,0 |
| Metabolite (M1 – M4) | 11,3 | 7,5 |
Die renale Clearance liegt zwischen 180 – 300 ml/kg/h und die Gesamtkörper-Clearance beträgt 480 – 600 ml/kg/h. Ciprofloxacin wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Eine erheblich eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Halbwertszeiten von bis zu 12 Stunden. Die nicht-renale Clearance von Ciprofloxacin erfolgt hauptsächlich durch aktive transintestinale Sekretion und Metabolismus. Über die Galle wird 1% der Dosis ausgeschieden. Ciprofloxacin ist in der Galle in hohen Konzentrationen vorhanden.
Kinder und JugendlicheEs sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten verfügbar. In einer Studie mit Kindern (älter als ein Jahr) wurde keine Altersabhängigkeit von C
max und AUC festgestellt. Bei Mehrfach-Dosierung (3-mal täglich 10 mg/kg) trat kein relevanter Anstieg von C
max und AUC auf. Nach einer einstündigen intravenösen Infusion von 10 mg/kg bei 10 Kindern unter 1 Jahr mit schwerer Sepsis betrug C
max 6,1 mg/l (Bereich 4,6 – 8,3 mg/l) während im Vergleich dazu bei Kindern von 1 – 5 Jahren C
max bei 7,2 mg/l (Bereich 4,7 – 11,8 mg/l) lag. Die AUC-Werte in den genannten Altersgruppen betrugen 17,4 mg*h/l (Bereich 11,8 – 32,0 mg*h/l) und 16,5 mg*h/l (Bereich 11,0 – 23,8 mg*h/l).
Diese Werte liegen in dem Bereich, der bei Erwachsenen bei entsprechenden therapeutischen Dosen ermittelt wurde. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen bei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Infektionen wurde eine Halbwertszeit von ca. 4 – 5 Stunden berechnet, und die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Suspension beträgt ca. 50 bis 80%.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität nach Einmalgabe, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ciprofloxacin ist wie viele andere Chinolone bei Tieren in klinisch relevanten Expositionen phototoxisch. Daten zur Photomutagenität/Photokanzerogenität zeigen eine schwach photomutagene oder photokanzerogene Wirkung von Ciprofloxacin in vitro und in Tierversuchen. Diese Wirkung war mit der anderer Gyrasehemmer vergleichbar.
Gelenkverträglichkeit
Wie andere Gyrasehemmer verursacht Ciprofloxacin bei Jungtieren Schäden an den großen gewichttragenden Gelenken. Das Ausmaß der Knorpelschäden variiert abhängig vom Alter, von der Versuchstier-Spezies und der Dosis; eine Gewichtsentlastung der Gelenke reduziert die Knorpelschäden. Studien mit ausgewachsenen Tieren (Ratte, Hund) zeigten keine Knorpelschädigungen. In einer Studie mit jungen Beagle-Hunden rief Ciprofloxacin nach zweiwöchiger Behandlung mit therapeutischen Dosen schwere Gelenkschäden hervor, die auch nach 5 Monaten noch gefunden wurden.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Macrogol 400, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Titandioxid (E 171).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium-Blisterpackung.
Ciprofloxacin AL uro 100 mg Filmtabletten
Originalpackung mit 6 Filmtabletten.
Ciprofloxacin AL 250 mg Filmtabletten
Originalpackung mit 6, 10, 14, 20 und 28 Filmtabletten.
Ciprofloxacin AL 500 mg Filmtabletten
Originalpackung mit 10, 14, 20 und 28 Filmtabletten.
Ciprofloxacin AL 750 mg Filmtabletten
Originalpackung mit 10 und 20 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. Inhaber der Zulassung
ALIUD PHARMA ® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333 9651-0
Telefax: 07333 9651-6004
info@aliud.de
8. Zulassungsnummern
51992.00.00
51993.00.00
51993.01.00
51993.02.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung:
23. Oktober 2001
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
04. März 2009
10. Stand der Information
Juli 2021
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Die aktuellen Resistenzdaten für Deutschland (Stand: April 2021) finden Sie in folgender Tabelle:
| Üblicherweise empfindliche Spezies |
Aerobe Gram-positive Mikro-
organismen |
| Bacillus anthracis (1) ° |
| Staphylococcus saprophyticus ° |
Aerobe Gram-negative Mikro-
organismen |
| Acinetobacter pittii |
| Citrobacter freundii * |
| Citrobacter koseri |
| Enterobacter cloacae |
| Haemophilus influenzae * |
| Klebsiella aerogenes |
| Klebsiella oxytoca |
| Moraxella catarrhalis * |
| Neisseria meningitidis ° |
| Proteus vulgaris ° |
| Serratia marcescens |
| Andere Mikroorganismen |
| Chlamydia trachomatis ° $ |
| Chlamydophila pneumoniae ° $ |
| Legionella pneumophila ° |
| Mycoplasma hominis ° $ |
| Mycoplasma pneumoniae ° $ |
Spezies, bei denen erworbene
Resistenzen ein Problem bei der
Anwendung darstellen können |
Aerobe Gram-positive Mikro-
organismen |
| Enterococcus faecalis 1 |
Staphylococcus aureus
(Methicillin-sensibel) |
Staphylococcus aureus
(Methicillin-resistent) (2) + |
| Staphylococcus epidermidis + |
| Staphylococcus haemolyticus + |
| Staphylococcus hominis |
Aerobe Gram-negative Mikro-
organismen |
| Acinetobacter baumannii |
| Burkholderia cepacia * |
| Campylobacter coli * + |
| Campylobacter jejuni * + |
| Escherichia coli * |
| Klebsiella pneumoniae * |
| Morganella morganii * |
| Neisseria gonorrhoeae + |
| Proteus mirabilis * |
| Pseudomonas aeruginosa * |
Salmonella enterica
(inkl. S. typhi/paratyphi )* |
| Shigella spp. + * |
| Von Natur aus resistente Spezies |
Aerobe Gram-positive Mikro-
organismen |
| Enterococcus faecium |
Aerobe Gram-negative Mikro-
organismen |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Anaerobe Mikroorganismen |
| Bacteroides spp. |
| Clostridioides difficile |
| Andere Mikroorganismen |
| Treponema pallidum |
| Ureaplasma urealyticum |
(1) In tierexperimentellen Studien mit Inhalation von Bacillus anthracis Sporen konnte gezeigt werden, dass ein früher Beginn der Antibiotikatherapie nach Exposition das Ausbrechen der Erkrankung verhindern kann, wenn die Behandlung so aufgebaut ist, dass die Infektionsdosis der Sporen wieder unterschritten wird. Die empfohlene Anwendung beim Menschen basiert hauptsächlich auf in vitro Empfindlichkeitstestungen und auf tierexperimentellen Daten zusammen mit limitierten humanen Daten. Bei Erwachsenen wird eine Behandlung mit 500 mg Ciprofloxacin oral zweimal täglich über die Dauer von zwei Monaten als effektiv zur Prävention einer Milzbrandinfektion beim Menschen erachtet. Die Behandlung von Milzbranderregern kann der behandelnde Arzt den nationalen und/oder internationalen Leitlinien entnehmen.
(2) Die Mehrzahl der Methicillin (Oxacillin/ Cefoxitin)-resistenten S. aureus ist auch gegen Fluorchinolone resistent. Die Methicillin-Resistenzrate ist normalerweise in nosokomialen Isolaten höher.
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
* Die klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate in den zugelassenen Indikationen nachgewiesen.
$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt in der Kategorie I (sensibel bei erhöhter Exposition).
1 Gilt nur für Isolate von unkomplizierter Zystitis.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
