5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe
Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.
ATC-Code
J01FA09
Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Clarithromycin hat eine relevante bakterizide Wirkung. Dies ist insbesondere für atemwegspathogene Erreger sehr gut dokumentiert.
Der beim Menschen nachgewiesene 14(R)-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin, ein Produkt der Metabolisierung der Muttersubstanz, weist ebenfalls eine antibakterielle Wirkung auf. Der Metabolit ist gegen Haemophilus influenzae noch 1 bis 2 MHK-Stufen aktiver als die Ausgangsverbindung. Je nach Art des untersuchten Teststamms zeigen Clarithromycin und der Metabolit in vitro und in vivo eine additive oder synergistische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
In neueren In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die bakterizide Aktivität von Clarithromycin vorwiegend konzentrationsabhängig ist. Clarithromycin wird aktiv und in hohen Konzentrationen in Phagozyten angereichert. Der postantibiotische Effekt ist in vivo 2- bis 3-mal stärker als bei Erythromycin.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
– Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).
– Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB ) kommt (sog. MLSB -Phänotyp).
– Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.
Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B -Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.
Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent
Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 10.0)

Erreger	S	R
Staphylococ- cus spp. 1)	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus spp. 1) (Gruppen A, B, C, G)	≤ 0,25 mg/l	>0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae 1)	≤ 0,25 mg/l	>0,5 mg/l
Moraxella catarrhalis 1)	≤ 0,25 mg/l	>0,5 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 0,25 mg/l	>0,5 mg/l

¹⁾ Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin verwendet werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2020):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Legionella pneumophila °

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae °

Mycobacterium avium °

Mycobacterium chelonae °

Mycobacterium intrazellulare °

Mycobacterium kansasii °

Mycoplasma pneumoniae °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae Ω

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Helicobacter pylori 1

Andere Mikroorganismen

Mycobacterium fortuitum

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
¹ Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten ≥ 50 %.
Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Clarithromycin ist durch seine Struktur als 6-O-Methylerythromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Das Präparat wird nach oraler Gabe vorzugsweise im Dünndarm schnell und gleichmäßig resorbiert. Bei therapeutisch üblicher Tagesdosis von 2-mal 250 mg Clarithromycin werden beim Erwachsenen maximale Serumkonzentrationen von 1 bis 2 μg/ml erzielt, die Serumhalbwertszeiten liegen bei 3 bis 4 Stunden. Bei Gaben von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin wurden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich 2,8 μg/ml gemessen, die Serumhalbwertszeit lag bei 4,7 Stunden.
Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen liegt bei 52 % bis 55 %. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Verteilung
Bei einer Konzentration von 0,45 bis 4,5 μg Clarithromycin/ml beträgt die Plasmaproteinbindung 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Plasmakonzentration ab.
Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Plasmaspiegeln und bis zum 10-fachen über den entsprechenden Gewebespiegeln von Erythromycin liegen. Gewebekonzentrationen von Clarithromycin (mg/kg, Steady State nach 2-mal 250 mg bzw. 2-mal 500 mg*):

	1 Std.	4 Std.	12 Std.
Lunge*	keine Angaben	17,5	3,8
Nasen- schleimhaut	4,2	8,3	2,8
Tonsillen	1,8	6,7	2,6

Biotransformation/Elimination
Clarithromycin wird extensiv metabolisiert und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hydroxy-(R)-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenspiegeln von 0,6 μg/ml nach Dosierungen von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen Dosis von 1200 mg Clarithromycin beobachtet.
Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin bei Dosen von täglich 1000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.
Das nichtlineare pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.
Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffs überwiegend (70 – 80 %) mit den Faeces erfolgt, 20 – 30 % werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere Clarithromycin-Spiegel beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten für C_max 2,4 μg/ml und bei den älteren Patienten 3,28 μg/ml ermittelt. Die Eliminations-Halbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10,2 bis 122 ml/min) ein Anstieg von C_max , C_min , t_1/2 und AUC beobachtet. Nach 5-tägiger Therapiedauer wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein C_max -Wert von 8,3 μg/ml beobachtet. Ähnliche Veränderungen zeigten sich für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten. Die meisten pharmakokinetischen Parameter zeigten eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien zeigte sich, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies war die Leber Zielorgan toxischer Wirkungen; bei Hunden und Affen waren Läsionen in der Leber nach einer Behandlung von 14 Tagen nachweisbar. Jedoch waren die toxischen Dosen beim Tier eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Bei Ratten, die mit 150 mg/kg/d Clarithromycin behandelt wurden, zeigten sich kardiovaskuläre Missbildungen.
In-vitro- und In-vivo-Studien zum mutagenen Potential verliefen negativ.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Clarithromycin in maternaltoxischen Dosen beim Kaninchen und beim Affen zu erhöhten Raten von Fehlgeburten führt. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen traten bei der 70-fachen klinischen Dosierung Gaumenspalten auf (Häufigkeit 3 – 30 %).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:
Croscarmellose-Natrium
Mikrokristalline Cellulose
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Cellulosepulver

Filmüberzug:
Hypromellose
Lactose-Monohydrat
Macrogol 4000
Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen zu erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Clarilind 250 mg Filmtabletten
Es sind PVC/Aluminiumfolie Blisterpackungen mit 10, 12, 14 und 20 Filmtabletten erhältlich.
Clarilind 500 mg Filmtabletten
Es sind PVC/Aluminiumfolie Blisterpackungen mit 10, 14 und 20 Filmtabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Straße 8 – 10
13435 Berlin
Deutschland
Tel.: +49 30 71094-4200
Fax: +49 30 71094-4250

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Clarilind 250 mg Filmtabletten:
63033.00.00
Clarilind 500 mg Filmtabletten:
63034.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
7. Oktober 2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
29. August 2013

10. STAND DER INFORMATION

04/2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig