5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel, Heparingruppe,
ATC-Code: B01 AB 05.
Wirkmechanismus
Enoxaparin-Natrium ist ein NMH mit einem mittleren Molekulargewicht von circa 4.500 Dalton, bei dem die antithrombotischen und antikoagulativen Aktivitäten von Standardheparin abgegrenzt werden können. Als Wirkstoff wird das Natriumsalz eingesetzt.
In vitro weist Enoxaparin-Natrium eine hohe Anti-Xa-Aktivität (ca. 100 I. E./mg) und eine geringfügige Anti-IIa- oder Anti-Thrombin-Aktivität (ca. 28 I. E./mg) auf, entsprechend einem Verhältnis von 3,6. Diese antikoagulative Aktivität wird über Antithrombin III (AT-III) vermittelt, was zur antithrombotischen Wirkung beim Menschen führt.
Über die Anti-Xa/IIa-Wirkung hinaus wurden weitere antithrombotische und entzündungshemmende Eigenschaften von Enoxaparin bei Probanden und Patienten sowie in nicht klinischen Modellen identifiziert. Diese umfassen die AT-III-abhängige Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren, wie des Faktors VIIa, die Induktion der Freisetzung des endogenen Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI) und eine verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Gefäßendothel in den Blutkreislauf. Diese Faktoren tragen bekanntermaßen zur antithrombotischen Gesamtwirkung von Enoxaparin-Natrium bei.
In prophylaktischen Dosen werden keine signifikanten Änderungen der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) beobachtet. Die Applikation von therapeutischen Dosen führte zur Verlängerung der Kontrollwerte der aPTT um das 1,5- bis 2,2-Fache bei maximaler Aktivität.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Prävention venöser thromboembolischer Erkrankungen bei einem chirurgischen Eingriff
• Verlängerte VTE-Prophylaxe nach erfolgtem orthopädischen Eingriff
In einer doppelblinden Studie zur verlängerten Prophylaxe bei Patienten mit einer Operation zum Hüftgelenksersatz erhielten 179 Patienten ohne eine venöse thromboembolische Erkrankung initial während des Klinikaufenthalts s. c. 4.000 I. E. (40 mg) Enoxaparin-Natrium und dann nach der Entlassung randomisiert 3 Wochen lang entweder einmal täglich s. c. 4.000 I. E. (40 mg) Enoxaparin-Natrium (n = 90) oder Placebo (n = 89). Die Inzidenz einer TVT war während der verlängerten Prophylaxe signifikant niedriger für Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu Placebo, es wurden keine Lungenembolien berichtet. Es traten keine schweren Blutungen auf.
Die Wirksamkeitsdaten sind in der Tabelle dargestellt.
In einer zweiten doppelblinden Studie erhielten 262 Patienten ohne VTE mit einer Operation zum Hüftgelenksersatz initial während des Klinikaufenthalts s. c. 4.000 I. E. (40 mg) Enoxaparin-Natrium und dann nach der Entlassung randomisiert 3 Wochen lang entweder einmal täglich s. c. 4.000 I. E. (40 mg) Enoxaparin-Natrium (n = 131) oder Placebo (n = 131). Wie in der ersten Studie war die Inzidenz von VTE während der verlängerten Prophylaxe signifikant niedriger für Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu Placebo, sowohl in Bezug auf die Gesamt-VTE (Enoxaparin-Natrium 21 [16 %] gegenüber Placebo 45 [34,4 %]; p = 0,001) und die proximalen TVT (Enoxaparin-Natrium 8 [6,1 %] gegenüber Placebo 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Es wurde kein Unterschied hinsichtlich schwerer Blutungen zwischen der Enoxaparin-Natrium- und der Placebo-Gruppe festgestellt.
• Verlängerte TVT-Prophylaxe nach Tumoroperation
In einer doppelblinden, multizentrischen Studie wurden ein vierwöchiges und ein einwöchiges Dosierungsschema für die Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit in 332 Patienten, die sich elektiven Eingriffen bei Tumoren im Becken- und Bauchbereich unterzogen, verglichen. Die Patienten erhielten Enoxaparin-Natrium (4.000 I. E. (40 mg) s. c.) täglich über einen Zeitraum von 6 bis 10 Tagen und anschließend randomisiert für weitere 21 Tage entweder Enoxaparin-Natrium oder Placebo. Eine bilaterale Phlebographie erfolgte zwischen dem 25. und 31. Tag oder früher, wenn Symptome einer venösen Thromboembolie auftraten. Die Patienten wurden 3 Monate lang nachbeobachtet. Eine vierwöchige Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe nach einem chirurgischen Eingriff bei einem Tumor im Bauch- und Beckenbereich reduzierte signifikant die Inzidenz von phlebographisch nachgewiesenen Thrombosen im Vergleich zur einwöchigen Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe. Der Anteil der venösen Thromboembolie am Ende der doppelblinden Phase betrug 12,0 % (n = 20) in der Placebo-Gruppe und 4,8 % (n = 8) in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe; p = 0,02. Diese Differenz persistierte über die 3 Monate (13,8 % vs. 5,5 % [n = 23 vs. 9], p = 0,01). Es traten keine Unterschiede bezüglich der Blutungsrate oder der Rate anderer Komplikationen während der doppelblinden und der Follow-up-Phase auf.
Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Erkrankung und voraussichtlich eingeschränkter Mobilität
In einer doppelblinden, multizentrischen Studie mit Parallelgruppen wurden einmal täglich 2.000 I. E. (20 mg) oder 4.000 I. E. (40 mg) Enoxaparin-Natrium s. c. mit einem Placebo zur TVT-Prophylaxe bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Mobilität während einer akuten Erkrankung (definiert in Laufdistanz < 10 Metern für ≤ 3 Tage) verglichen. In diese Studie eingeschlossen wurden Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), akutem Lungenversagen oder komplizierter chronischer Atemwegsinsuffizienz, akuter Infektion oder akutem Rheumaanfall, bei Vorliegen von mindestens einem VTE-Risikofaktor (Alter ≥ 75 Jahre, Tumorerkrankung, vorherige VTE, Adipositas, Varizen, Hormontherapie, chronische Herz- oder Lungeninsuffizienz).
Insgesamt wurden 1.102 Patienten in die Studie aufgenommen, davon wurden 1.073 Patienten behandelt. Die Therapiedauer betrug 6 bis 14 Tage (mediane Behandlungsdauer 7 Tage).
Als einmal tägliche, s. c. Dosis von 4.000 I. E. (40 mg) reduzierte Enoxaparin-Natrium signifikant die Inzidenz von VTE im Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeitsdaten sind in der Tabelle dargestellt.
Nach etwa 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie blieb die Häufigkeit von VTE in der Enoxaparin-Natrium-4.000-I. E.-Gruppe (40 mg) gegenüber der Placebo-Gruppe signifikant niedriger.
Das Auftreten der Gesamt- und schwerer Blutungen betrug 8,6 % bzw. 1,1 % in der Placebo-Gruppe, 11,7 % bzw. 0,3 % in der mit Enoxaparin-Natrium 2.000 I. E. (20 mg) behandelten Gruppe und 12,6 % bzw. 1,7 % in der mit Enoxaparin-Natrium 4.000 I. E. (40 mg) behandelten Gruppe.
Therapie tiefer Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie
In einer multizentrischen Studie mit Parallelgruppen erhielten 900 Patienten mit akuter TVT in den unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie bei stationärer Behandlung randomisiert entweder (1) 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) Enoxaparin-Natrium einmal täglich s. c., (2) 100 I. E./kg (1 mg/kg) Enoxaparin- Natrium alle 12 Stunden s. c. oder (3) einen i. v. Bolus (5.000 I. E.) Heparin mit anschließender Dauerinfusion (um eine aPTT von 55 bis 85 Sekunden zu erreichen). Insgesamt 900 Patienten wurden in der Studie randomisiert und alle Patienten wurden behandelt. Zusätzlich erhielten alle Patienten Warfarin-Natrium (anhand der Prothrombinzeit angepasste Dosis, um eine INR von 2,0 bis 3,0 zu erreichen), begonnen innerhalb von 72 Stunden nach Initiation der Enoxaparin-Natrium- oder der Standardheparintherapie und für 90 Tage fortgesetzt.
Die Enoxaparin-Natrium- oder Standardheparintherapie wurden über mindestens 5 Tage und bis zum Erreichen des Zielwerts INR für Warfarin-Natrium verabreicht. Beide Dosierungsschemata von Enoxaparin-Natrium waren bezüglich der Risikoreduktion von wiederkehrenden venösen Thromboembolien (TVT und/oder LE) äquivalent zur Standardheparintherapie. Die Wirksamkeitsdaten sind in der Tabelle dargestellt.
Schwere Blutungen traten mit einer Häufigkeit von 1,7 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) einmal täglich, 1,3 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe 100 I. E./kg (1 mg/kg) zweimal täglich bzw. 2,1 % in der Heparin-Gruppe auf.
Langzeitbehandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) und Rezidivprophylaxe bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung
Die berichteten Häufigkeiten einer rezidivierenden VTE bei Patienten, die über einen Zeitraum von 3 bis 6 Monaten ein- oder zweimal täglich Enoxaparin erhielten, scheinen in klinischen Studien mit einer begrenzten Patientenzahl mit denen von Warfarin vergleichbar zu sein.
Die Wirksamkeit in der klinischen Praxis wurde anhand einer Kohorte von 4.451 Patienten mit symptomatischer VTE und einer aktiven Tumorerkrankung untersucht, basierend auf dem multinationalen Register
RIETE zu Patienten mit VTE und anderen thrombotischen Erkrankungen. 3.526 Patienten erhielten bis zu 6 Monate lang Enoxaparin s. c. und 925 Patienten erhielten Tinzaparin oder Dalteparin s. c. Von den 3.526 Patienten unter Enoxaparin erhielten 891 Patienten in der Initialbehandlung und in der Langzeitbehandlung bis zu 6 Monate einmal täglich 1,5 mg/kg (durchgehend einmal tägliche Anwendung), 1.854 Patienten erhielten im Rahmen der Initialbehandlung und der Langzeitbehandlung bis zu 6 Monate zweimal täglich 1,0 mg/kg (durchgehend zweimal tägliche Anwendung) und 687 Patienten erhielten zweimal täglich 1,0 mg/kg als Initialbehandlung, gefolgt von einmal täglich 1,5 mg/kg im Rahmen der Langzeitbehandlung bis zu 6 Monate (Anwendung zweimal täglich, gefolgt von einmal täglich). Die mittlere bzw. mediane Behandlungsdauer bis zum Wechsel des Dosierungsschemas betrug 17 bzw. 8 Tage. Bezüglich VTE-Rezidivrate gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen (siehe Tabelle oben), wobei Enoxaparin das vordefinierte Kriterium der Nichtunterlegenheit von 1,5 erfüllte (HR mit angepassten relevanten Kovariaten 0,817, 95 % KI: 0,499 – 1,336). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich des relativen Risikos schwerer (tödlicher oder nicht tödlicher) Blutungen und der Gesamtmortalität (siehe Tabelle).
In der folgenden Tabelle wird ein Überblick über die Ergebnisse der einzelnen Behandlungsschemata der RIETECAT-Studie dargestellt, die bei Patienten angewendet wurden, die die Langzeitbehandlung von 6 Monaten abgeschlossen haben.
Siehe Tabelle.
Therapie der instabilen Angina Pectoris und des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts
In einer großen, multizentrischen Studie erhielten 3.171 Patienten in der akuten Phase einer instabilen Angina Pectoris oder eines Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts zusammen mit 100 bis 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS) pro Tag randomisiert entweder Enoxaparin-Natrium 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c. alle 12 Stunden oder unfraktioniertes Standardheparin i. v. in einer aPTT-angepassten Dosis. Die Patienten mussten über mindestens 2 bis maximal 8 Tage stationär behandelt werden, bis zur klinischen Stabilisierung, Revaskularisation oder Entlassung. Die Patienten mussten bis zu 30 Tage nachverfolgt werden. Im Vergleich zu Heparin führte Enoxaparin-Natrium zu einem signifikant verminderten Auftreten des kombinierten Endpunkts für Angina Pectoris, Myokardinfarkt und Tod mit einer Reduktion von 19,8 % auf 16,6 % (relative Risikoreduktion 16,2 %) am 14. Behandlungstag. Diese Risikoreduktion wurde bis zum 30. Behandlungstag aufrechterhalten (von 23,3 % auf 19,8 %; relative Risikoreduktion 15 %).
Signifikante Unterschiede bezüglich schwerer Blutungen traten nicht auf, trotz häufigerer Blutungen an der s. c. Injektionsstelle.
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarkts
In einer großen, multizentrischen Studie erhielten 20.479 Patienten mit akutem STEMI, die für eine fibrinolytische Therapie geeignet waren, randomisiert entweder Enoxaparin-Natrium als einmaligen i. v. Bolus mit 3.000 I. E. (30 mg) und zusätzlich unmittelbar danach 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c., gefolgt von 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c. alle 12 Stunden oder i. v. unfraktioniertes Heparin in einer an die individuelle aPTT adjustierten Dosis über 48 Stunden.
Alle Patienten erhielten außerdem mindestens 30 Tage lang Acetylsalicylsäure. Das Dosierungsschema für Enoxaparin-Natrium wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre adjustiert. Die s. c. Enoxaparin-Natrium-Injektionen wurden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder über höchstens 8 Tage gegeben (je nachdem, was zuerst eintraf).
Bei 4.716 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) durchgeführt, bei der die verblindete Studienmedikation als antithrombotische Therapie eingesetzt wurde. Daher wurde bei Patienten unter Enoxaparin-Natrium die perkutane Koronarintervention ohne Absetzen von Enoxaparin-Natrium (keine Änderung der Medikation) gemäß dem durch vorangegangene Studien belegten Dosierungsschema durchgeführt, d. h. ohne zusätzliche Enoxaparin-Natrium-Gabe, wenn die letzte s. c. Injektion weniger als 8 Stunden vor der Ballondehnung gegeben wurde, bzw. mit einem i. v. Bolus von 30 I. E./kg (0,3 mg/kg) Enoxaparin-Natrium, wenn die letzte s. c. Injektion mehr als 8 Stunden vor der Ballondehnung verabreicht wurde.
Enoxaparin-Natrium reduzierte im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin signifikant die Inzidenz des primären kombinierten Endpunkts aus Tod jeglicher Ursache oder erneutem Myokardinfarkt in den ersten 30 Tagen nach Randomisierung (9,9 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe und 12,0 % in der Gruppe unter unfraktioniertem Heparin) mit einer relativen Risikoreduktion um 17 % (p < 0,001).
Die Vorteile der Therapie mit Enoxaparin-Natrium, die sich in mehreren Wirksamkeitsparametern äußerten, zeigten sich nach 48 Stunden, zu einer Zeit, in der das relative Risiko, einen erneuten Myokardinfarkt zu erleiden, im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin um 35 % reduziert (p < 0,001) war.
Der positive Effekt von Enoxaparin-Natrium auf den primären Endpunkt zeigte sich konstant in allen wichtigen Untergruppen, einschließlich nach Alter, Geschlecht, Lokalisation des Myokardinfarkts, Diabetes, Myokardinfarkt in der Anamnese, Art des verwendeten Fibrinolytikums und Zeit bis zum Beginn der Therapie mit der Studienmedikation.
Es gab einen signifikanten Behandlungsvorteil zugunsten von Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten, die sich innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung einer perkutanen Koronarintervention unterzogen (relative Risikoreduktion um 23 %) oder medikamentös behandelt wurden (relative Risikoreduktion um 15 %; Interaktionstest: p = 0,27).
Die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts aus Tod, erneutem Myokardinfarkt oder intrakranieller Blutung nach 30 Tagen (als Maß für den klinischen Gesamtvorteil) war in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe (10,1 %) signifikant (p < 0,0001) niedriger als in der Heparin-Gruppe (12,2 %), was eine Reduktion des relativen Risikos um 17 % zugunsten der Behandlung mit Enoxaparin-Natrium darstellt.
Die Häufigkeit schwerer Blutungen nach 30 Tagen war signifikant höher (p < 0,0001) in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe (2,1 %) gegenüber der Heparin-Gruppe (1,4 %). Es gab eine höhere Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe (0,5 %) gegenüber der Heparin-Gruppe (0,1 %), während die Inzidenz der intrakraniellen Blutungen in beiden Gruppen ähnlich war (0,8 % Enoxaparin-Natrium-Gruppe versus 0,7 % mit Heparin).
Der günstige Effekt von Enoxaparin-Natrium auf den primären Endpunkt, der während der ersten 30 Tage beobachtet wurde, blieb auch in der 12-monatigen Nachbeobachtungsperiode erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Basierend auf Literaturdaten scheint die Verwendung von Enoxaparin-Natrium 4.000 I. E. (40 mg) bei zirrhotischen Patienten (Child-Pugh-Klasse B – C) sicher und wirksam zur Verhinderung einer Pfortaderthrombose. Es ist zu beachten, dass die Literaturstudien möglicherweise Einschränkungen unterliegen.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, da diese Patienten ein erhöhtes Blutungspotenzial aufweisen (siehe Abschnitt 4.4) und bei Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh-Klasse A, B und C) keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine Merkmale
Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin-Natrium wurden vor allem anhand des zeitlichen Verlaufs der Anti-Xa-Aktivität und auch der Anti-IIa-Aktivität im Plasma ermittelt, in den empfohlenen Dosierungsbereichen nach einmaliger und wiederholter s. c. und nach einmaliger i. v. Injektion. Die Quantifizierung der pharmakokinetischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität wurde anhand der validierten amidolytischen Methode durchgeführt.
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Enoxaparin-Natrium nach s. c. Injektion beträgt auf Basis der Anti-Xa-Aktivität nahezu 100 %.
Verschiedene Dosierungen und Zubereitungen und Dosierungsschemata können angewendet werden.
Die mittlere maximale Anti-Xa-Aktivität im Plasma wird 3 bis 5 Stunden nach s. c. Injektion beobachtet und erreicht Anti-Xa-Aktivitäten von ungefähr 0,2, 0,4, 1,0 bzw. 1,3 Anti-Xa-I. E./ml nach einer einzelnen s. c. Gabe von 2.000 I. E., 4.000 I. E., 100 I. E./kg bzw. 150 I. E./kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg und 1,5 mg/kg).
Ein i. v. Bolus von 3.000 I. E. (30 mg), unmittelbar gefolgt von 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c. alle 12 Stunden, führt zu einem initialen Maximalwert des Anti-Xa-Spiegels von 1,16 I. E./ml (n = 16) und einer durchschnittlichen Exposition entsprechend 88 % des Spiegels im Steady State. Der Steady State wird am zweiten Tag der Behandlung erreicht.
Nach wiederholter s. c. Verabreichung von 4.000 I. E. (40 mg) einmal täglich bzw. 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) einmal täglich wird der Steady State bei Probanden am 2. Tag erreicht, wobei das durchschnittliche Expositionsverhältnis etwa 15 % höher als nach einer Einzelgabe ist. Nach wiederholter s. c. Verabreichung von 100 I. E./kg (1 mg/kg) zweimal täglich wird der Steady State zwischen dem 3. und 4. Tag erreicht, wobei die durchschnittliche Exposition etwa 65 % höher als nach einer Einzelgabe ist. Die mittleren Spitzen- bzw. Talspiegel der Anti-Xa-Aktivität betragen circa 1,2 I. E./ml bzw. 0,52 I. E./ml.
Das Injektionsvolumen sowie der Dosierungsbereich von 100 bis 200 mg/ml haben keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik in Probanden.
Die Pharmakokinetik von Enoxaparin-Natrium verhält sich augenscheinlich linear über den empfohlenen Dosisbereich. Die intra- und interindividuelle Variabilität bei Patienten ist gering. Nach wiederholter s. c. Verabreichung erfolgt keine Akkumulation.
Die Plasmaaktivität gegen Faktor IIa ist nach s. c. Anwendung circa 10-mal geringer als die Anti-Xa-Aktivität. Die mittlere maximale Anti-IIa-Aktivität wird circa 3 bis 4 Stunden nach s. c. Injektion beobachtet und erreicht nach wiederholter Gabe von 100 I. E./kg (1 mg/kg) zweimal täglich bzw. 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) einmal täglich Werte von 0,13 I. E./ml bzw. 0,19 I. E./ml.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen der Anti-Xa-Aktivität von Enoxaparin-Natrium beträgt circa 4,3 Liter und ähnelt damit dem Blutvolumen.
Biotransformation
Enoxaparin-Natrium wird überwiegend in der Leber mittels Desulfatierung und/oder Depolymerisation zu Molekülen mit geringerem Molekulargewicht und deutlich verringerter biologischer Aktivität metabolisiert.
Elimination
Enoxaparin-Natrium ist ein Wirkstoff mit geringer Clearance und einer mittleren Plasma-Clearance der Anti-Xa-Aktivität von 0,74 l/h nach einer 6-stündigen i. v. Infusion von 150 I. E./kg (1,5 mg/kg).
Die Elimination verläuft augenscheinlich monophasisch, die Halbwertszeit beträgt nach einmaliger s. c. Verabreichung etwa 5 Stunden und bis zu etwa 7 Stunden nach wiederholter Verabreichung.
Die renale Clearance aktiver Fragmente repräsentiert circa 10 % der verabreichten Dosis und die renale Gesamt-Clearance aktiver und nicht aktiver Fragmente liegt bei 40 % der Dosis.
Merkmale verschiedener Patientengruppen
Ältere Patienten
Auf Grundlage der Ergebnisse populationspharmakokinetischer Analysen zeigt das kinetische Profil von Enoxaparin-Natrium bei älteren Patienten keine Unterschiede zu jüngeren Patienten, sofern die Nierenfunktion normal ist. Da jedoch die Nierenfunktion im Alter bekanntermaßen abnimmt, kann bei älteren Patienten die Elimination von Enoxaparin-Natrium verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
In einer Studie mit Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, die mit Enoxaparin-Natrium 4.000 I. E. (40 mg) einmal täglich behandelt wurden, wurde eine Abnahme der maximalen Anti-Xa-Aktivität in Zusammenhang mit der zunehmenden Schwere einer Leberfunktionsstörung (gemessen nach den Child-Pugh-Kategorien) gebracht. Dieser Abfall wurde primär dem verminderten AT-III-Level und sekundär der reduzierten Synthese von AT-III bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zugeschrieben.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Steady State wurde eine lineare Korrelation zwischen der Plasma-Clearance der Anti-Xa-Aktivität und der Kreatinin-Clearance beobachtet, was auf eine verringerte Clearance von Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hinweist. Die Anti-Xa-Exposition, gemessen als AUC, ist leicht erhöht bei leicht (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) bzw. mäßig (Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion im Steady State nach wiederholter s. c. Gabe von
4.000 I. E. (40 mg) einmal täglich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die AUC im Steady State nach wiederholter s. c. Gabe von 4.000 I. E. (40 mg) einmal täglich um durchschnittlich 65 % signifikant erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Hämodialyse
Enoxaparin-Natrium in einer einmaligen Dosis von 25, 50 oder 100 I. E./kg (0,25, 0,50 oder 1,0 mg/kg) i. v. appliziert ähnelt den pharmakokinetischen Parametern der Kontrollgruppe, allerdings war die AUC zweifach höher im Vergleich zur Kontrolle.
Gewicht
Nach wiederholter s. c. Gabe von 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) einmal täglich ist die mittlere AUC der Anti-Xa-Aktivität im Steady State bei adipösen Probanden (BMI 30 – 48 kg/m2) geringfügig größer als bei nicht adipösen Kontrollpersonen, während die maximale Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erhöht ist. Die gewichtsadjustierte Clearance nach s. c. Gabe ist bei adipösen Patienten erniedrigt.
Bei Gabe einer nicht an das Körpergewicht adjustierten Dosis war die Anti-Xa-Exposition nach einmaliger s. c. Dosis von 4.000 I. E. (40 mg) bei Frauen mit niedrigem Körpergewicht (< 45 kg) um 52 % und bei Männern mit niedrigem Körpergewicht (< 57 kg) um 27 % größer als bei normalgewichtigen Kontrollpersonen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Verabreichung wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Enoxaparin-Natrium und Thrombolytika beobachtet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur Toxizität bei Ratten und Hunden mit 15 mg/kg/Tag s. c. über 13 Wochen und bei Ratten und Affen mit 10 mg/kg/Tag s. c. oder i. v. über 26 Wochen ergaben neben der gerinnungshemmenden Wirkung von Enoxaparin-Natrium keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen.
Enoxaparin-Natrium erwies sich in In-vitro-Tests als nicht mutagen, einschließlich Ames-Test sowie Test auf Vorwärtsmutationen bei Lymphomzellen der Maus, und ohne klastogene Aktivität auf Grundlage eines In-vitro-Chromosomenaberrationstests an Lymphozyten vom Menschen sowie des Chromosomenaberrationstests am Knochenmark von Ratten in vivo.
Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen bei s. c. Enoxaparin-Natrium-Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag gaben keinen Anhalt für eine teratogene Wirkung oder Fetotoxizität. Enoxaparin-Natrium zeigte bei männlichen und weiblichen Ratten in s. c. Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit oder die Reproduktionsleistung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Clexane
Wasser für Injektionszwecke.
Clexane multidose
Benzylalkohol,
Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
s. c. Injektion
Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen.
i. v. (Bolus-)Injektion (nur bei akutem STEMI) Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen als den in Abschnitt 4.2 genannten Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Fertigspritzen
3 Jahre.
Verdünnte Lösung
Verdünnte Lösung sollte unmittelbar verwendet werden.
Clexane 12.000 I. E. (120 mg)/0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Clexane 15.000 I. E. (150 mg)/1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Fertigspritzen
2 Jahre.
Verdünnte Lösung
Verdünnte Lösung sollte unmittelbar verwendet werden.
Clexane multidose 50.000 I. E. (500 mg)/ 5 ml Injektionslösung
Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/ 10 ml Injektionslösung
Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/ 10 ml Praxis Injektionslösung
Durchstechflaschen
2 Jahre.
Nach Anbruch
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 28 Tage bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch höchstens 28 Tage bei 25 °C aufbewahrt werden. Andere Aufbewahrungszeiten oder -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders.
Verdünnte Lösung
Verdünnte Lösung sollte unmittelbar verwendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Clexane
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
Clexane multidose
Nicht über 25 °C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch siehe unter Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml,
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik,
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis,
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml,
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik,
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis:
Injektionslösung in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Gummistopfen (Chlorbutyl und Brombutyl) und Injektionsnadel (mit automatischem Sicherheitssystem ERISTM).
Packungen mit 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50 und 100 Fertigspritzen und Bündelpackungen mit 9 × 10, 100 × 10 und 200 × 10 Fertigspritzen.
Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml,
Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml,
Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml:
Injektionslösung in einer graduierten Fertigspritze (Glas Typ I) mit Gummistopfen (Chlorbutyl und Brombutyl) und Injektionsnadel (mit automatischem Sicherheitssystem ERISTM). Packungen mit 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50 und 100 Fertigspritzen und Bündelpackungen mit 3 × 10 und 9 × 10 Fertigspritzen.
Clexane 12.000 I. E. (120 mg)/0,8 ml,
Clexane 15.000 I. E. (150 mg)/1 ml:
Injektionslösung in einer graduierten Fertigspritze (Glas Typ I) mit Gummistopfen (Chlorbutyl und Brombutyl) und Injektionsnadel (mit automatischem Sicherheitssystem ERISTM).
Packungen mit 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50 Fertigspritzen und Bündelpackungen mit 3 × 10 Fertigspritzen.
Clexane multidose 50.000 I. E. (500 mg)/5 ml Injektionslösung
5 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche (Typ I Glas) mit Gummistopfen (Chlorbutyl).
Packungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen.
Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Injektionslösung und
Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Praxis Injektionslösung
10 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche (Typ I Glas) mit Gummistopfen (Chlorbutyl).
Packungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Clexane
Die Fertigspritze kann sofort verwendet werden. Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2.
Nur klare, farblose bis gelblich gefärbte Lösungen verwenden.
Die Fertigspritzen werden mit automatischem Sicherheitssystem bereitgestellt. Hinweise zur Handhabung befinden sich in der Gebrauchsinformation.
Jede Fertigspritze ist nur zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Clexane multidose
Art der Anwendung siehe unter Abschnitt 4.2. Nur klare, farblose bis gelbliche Lösungen verwenden.
Hinweise zur Handhabung befinden sich in der Gebrauchsinformation.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
65926 Frankfurt am Main
Postanschrift:
Postfach 80 08 60
65908 Frankfurt am Main
Telefon: 0800 52 52 010
E-Mail: medinfo.de@sanofi.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
15854.00.00
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik Injektionslösung in einer Fertigspritze
16071.00.00
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis Injektionslösung in einer Fertigspritze
32766.00.00
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
15854.01.00
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik Injektionslösung in einer Fertigspritze
16071.01.00
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis Injektionslösung in einer Fertigspritze
32766.01.00
Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
40759.00.00
Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
40759.01.00
Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
40759.02.00
Clexane 12.000 I. E. (120 mg)/0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze:
2204330.00.00
Clexane 15.000 I. E. (150 mg)/1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze:
2204331.00.00
Clexane multidose 50.000 I. E. (500 mg)/5 ml Injektionslösung
99843.00.00
Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Injektionslösung
99844.00.00
Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Praxis Injektionslösung
99850.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml und
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml
Injektionslösung in einer Fertigspritze:
Datum der Erteilung der Zulassungen: 18.01.1989
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 03.01.2012
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik und
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik
Injektionslösung in einer Fertigspritze:
Datum der Erteilung der Zulassungen: 14.02.1989
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 03.01.2012
Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis und
Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis
Injektionslösung in einer Fertigspritze:
Datum der Erteilung der Zulassungen: 16.10.1997
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 03.01.2012
Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml,
Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml und
Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml
Injektionslösung in einer Fertigspritze:
Datum der Erteilung der Zulassungen: 03.05.2001
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 07.12.2010
Clexane 12.000 I. E. (120 mg)/0,8 ml und
Clexane 15.000 I. E. (150 mg)/1 ml
Injektionslösung in einer Fertigspritze:
Datum der Erteilung der Zulassungen: 17. Juni 2020
Clexane multidose 50.000 I. E. (500 mg)/5 ml Injektionslösung und
Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Injektionslösung
Datum der Erteilung der Zulassungen: 29.02.2000
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 07.12.2010
Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Praxis Injektionslösung
Datum der Erteilung der Zulassung: 24.06.2003
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.12.2010
10. STAND DER INFORMATION
Januar 2022_2
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
