5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Digitalisglykosid
ATC-Code: C01AA04
Digitoxin ist ein langwirkendes Glykosid (Cardenolid). Der kardiale Effekt des Digitoxins ist gekennzeichnet durch:
1. eine positiv inotrope Wirkung
(gesteigerte Kontraktionskraft und -geschwindigkeit bei verzögerter Relaxationszeit)
2. eine negativ chronotrope Wirkung
(Abnahme der Schlagfrequenz)
3. eine negativ dromotrope Wirkung
(Verzögerung der Erregungsleitung) und
4. eine positiv bathmotrope Wirkung
(gesteigerte Erregbarkeit, besonders im Bereich der Kammermuskulatur)
Die pharmakodynamischen Effekte von Digitoxin sind bis zu 21 Tagen beobachtbar.
Die primäre Digitoxin-Wirkung ist die spezifische Hemmung der Adenosintriphosphatase und damit des aktiven Transports von Natrium/Kalium-Ionen (Na⁺/K⁺). Die veränderte Ionenverteilung an der Membran bewirkt einen vermehrten Einstrom von Calcium-Ionen und damit eine Zunahme an verfügbarem Calcium zum Zeitpunkt der elektromechanischen Kopplung. Die Wirksamkeit von Digitoxin kann daher verstärkt sein, wenn die extrazelluläre Kalium-Konzentration niedrig ist; demgegenüber hat eine Hyperkalziämie den umgekehrten Effekt.
Die Hemmung des Na+^/K+^-Austausches führt zu einer Reduktion der Impulsüberleitungsrate im Vorhof und dem AV-Knoten und einer Sensibilisierung der Karotissinusnerven. Indirekt resultieren Veränderungen der kardialen Kontraktilität auch aus der veränderten venösen Dehnbarkeit, die durch den veränderten vegetativen Tonus und die direkte venöse Wirkung hervorgerufen wird.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioverfügbarkeit des Digitoxins nach oraler Applikation liegt bei 98-100 %.
Die Plasmaproteinbindung von Digitoxin liegt bei etwa 90-97 %. Der Anteil der freien Digitoxin-Fraktion im Plasma beträgt bei der Dauerbehandlung Nierengesunder etwa 0,8 ng/ml.
Das Verteilungsvolumen variiert interindividuell zwischen 0,4 und 1 l/kg.
Digitoxin unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
Etwa 2 % des Gesamtdigitoxins werden in der Leber zu Digoxin hydroxyliert, der größte Teil wird zu Digitoxigenin nach schrittweiser Abspaltung der Digitoxosen epimerisiert und anschließend sulfatiert oder glukuronidiert.
Bei leber- und nierengesunden Patienten werden ca. 60 % über die Nieren, davon die Hälfte als konjugierte Metaboliten und ca. 40 % im Stuhl ausgeschieden. Die tägliche Abklingquote beträgt 7-10 %. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 7-8 Tage. Alleinige Störungen der Nierenfunktion haben kaum einen Einfluss auf die Elimination von Digitoxin, da die reduzierte renale Elimination durch vermehrte Metabolisierung und fäkale Elimination kompensiert wird.
Bei Leberinsuffizienz kann, bei gleichzeitiger Leber- und Niereninsuffizienz muss mit erhöhten Digitoxin-Plasmaspiegeln gerechnet werden. Dialyse eliminiert Digitoxin nur geringfügig, da der größte Teil des Digitoxins an Plasmaproteine gebunden ist.
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 16 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:


Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Steady state nach oraler Gabe von 0,07 mg Digitoxin im Vergleich zum Referenzpräparat

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9.
Chronische Toxizität
Auf Grund erheblicher Speziesunterschiede im pharmakokinetischen Verhalten (Gewebeverteilung, Metabolismus) ist eine Übertragbarkeit tierexperimenteller toxischer Daten auf den Menschen ohne Bedeutung. Bei chronischer Gabe treten dieselben kardialen und extrakardialen Nebenwirkungen wie beim Menschen auf (siehe Abschnitt 4.8).
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Untersuchungen auf ein mutagenes und tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen mit Metildigoxin an Ratten und Kaninchen zeigten sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften. Es ist nicht bekannt, ob Digitoxin die Fertilität beeinflusst. Digitoxin passiert die Plazenta, zur Konzentration im Feten liegen keine Untersuchungen vor. Es gibt jedoch Anhaltspunkte für einen Anstieg der Plazentapassage von Digitalis-Glykosiden im Verlauf der Schwangerschaft.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat
Talkum
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Mikrokristalline Cellulose
Mannitol (Ph.Eur.)
Povidon K25
Crospovidon (Typ A)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Macrogol 20.000

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Steckverschlussflaschen aus Glas mit weißem Steckstopfen aus PE
50 Tabletten
100 Tabletten
500 Tabletten als Klinikpackung (Bündelpackung 10 x 50 Tabletten)

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER

3000655.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. August 2003

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2018

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig