5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Doxycyclin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline.
ATC-Code: J01AA02
Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.
• Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.
• Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.
Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.
Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent
Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 9.0)

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2019):

Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl bei Infektionen durch Escherichia coli und andere Enterobacterales -Spezies.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig (>90% einer Dosis) resorbiert.
Bereits nach 30 Minuten werden relevante Konzentrationen und nach 1 – 2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis in Höhe von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen in einem Bereich von 3 – 5,3 mg/l ermittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (in 24-stündigem Abstand) Einzeldosen in Höhe von jeweils 100 mg. Dadurch werden Steady-state-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg/ 100 mg-Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg-Einzeldosis.
Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg-Dosis.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16+6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 – 90%.
Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.
Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (≤ 10% einer Dosis) metabolisiert. Die Exkretion erfolgt im Wesentlichen in Form mikrobiologisch aktiver Substanz über den Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und zu einem gewissen Anteil auch über die Nieren. Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41% (Bereich: 22 – 60%) einer Doxycyclin-Dosis wiedergefunden. Auf Grund dieser pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe Abschnitt 4.9).
Chronische Toxizität
Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt auf.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte In vivo- und In vitro-Tests verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Teratologische Untersuchungen wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Schmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen. Phototoxizität (siehe Abschnitt 4.8).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Doxycyclin AL 100/200
Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Talkum, Chinolingelb (E 104), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).
Doxycyclin AL 100 T/200 T
Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), hydriertes Rizinusöl, hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Doxycyclin kann mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelate bilden, die im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Doxycyclin AL 100/200
5 Jahre
Doxycyclin AL 100 T/200 T
3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Doxycyclin AL 100/200
Nicht über 30 °C lagern.
Doxycyclin AL 100 T/200 T
Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Doxycyclin AL 100/AL 200
PVC-Aluminium-Blisterpackungen
Doxycyclin AL 100
Packung mit 10 Hartkapseln
Packung mit 20 Hartkapseln
Packung mit 50 Hartkapseln
Doxycyclin AL 200
Packung mit 10 Hartkapseln
Packung mit 20 Hartkapseln
Doxycyclin AL 100 T/AL 200 T
PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen
Doxycyclin AL 100 T
Packung mit 10 Tabletten
Packung mit 20 Tabletten
Packung mit 50 Tabletten
Doxycyclin AL 200 T
Packung mit 10 Tabletten
Packung mit 20 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA ® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651-6004
info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

Doxycyclin AL 100
10543.00.00
Doxycyclin AL 200
10543.01.00
Doxycyclin AL 100 T
8552.00.00
Doxycyclin AL 200 T
8184.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Doxycyclin AL 100
Datum der Erteilung der Zulassung:
30. April 1990
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
20. November 2002
Doxycyclin AL 200
Datum der Erteilung der Zulassung:
14. Mai 1990
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
20. November 2002
Doxycyclin AL 100 T
Datum der Erteilung der Zulassung:
3. September 1990
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
18. November 2002
Doxycyclin AL 200 T
Datum der Erteilung der Zulassung:
25. Juli 1990
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
15. November 2002

10. Stand der Information

Februar 2020

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig