5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Alpha-Adrenozeptorantagonisten; ATC-Code: G04CA52.

Dutasterid-Tamsulosin ist eine Kombination aus zwei Arzneimitteln: Dutasterid, einem dualen 5-alpha-Reduktase-Inhibitor (5-ARI) und Tamsulosinhydrochlorid, einem Antagonisten des Alpha-1a- und -1d-Adrenozeptors. Diese Arzneimittel haben sich ergänzende Wirkmechanismen, welche die Symptome und den Harnfluss schnell verbessern sowie das Risiko eines akuten Harnverhalts (acute urinary retention; AUR) und die Notwendigkeit einer BPH-bedingten Operation reduzieren.
Dutasterid hemmt die 5-alpha-Reduktase-Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind. DHT ist ein Androgen, das hauptsächlich für das Prostatawachstum und die Entwicklung der BPH verantwortlich ist. Tamsulosin hemmt Alpha_1a- und Alpha_1d-adrenerge Rezeptoren im Stroma der glatten Prostatamuskulatur und des Harnblasenhalses. Etwa 75 % der Alpha1-Rezeptoren in der Prostata sind vom Subtyp Alpha_1a.

Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin
Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die gleichzeitige Anwendung von Dutasterid und Tamsulosin.
Dutasterid 0,5 mg/Tag (n = 1.623), Tamsulosin 0,4 mg/Tag (n = 1.611) oder die Kombination von Dutasterid 0,5 mg mit Tamsulosin 0,4 mg (n = 1.610) wurde bei männlichen Patienten mit moderaten bis schweren Symptomen einer BPH, die in einer vierjährigen, multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml hatten, bewertet. Ungefähr 53 % der Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit 5alpha-Reduktase-Inhibitoren oder Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten. Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit während der ersten zwei Jahre der Behandlung war die Änderung des Internationalen Prostata-Symptom-Scores (IPSS), ein 8-Punkte-Fragebogen, basierend auf dem AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit nach 2 Jahren umfassten die maximale Harnflussrate (Q_max) und das Prostatavolumen. Die Kombination erzielte für den IPSS eine Signifikanz ab Monat 3 im Vergleich zu Dutasterid und ab Monat 9 im Vergleich zu Tamsulosin. Im Hinblick auf Q_max erzielte die Kombination eine Signifikanz ab Monat 6 sowohl im Vergleich zu Dutasterid als auch zu Tamsulosin.
Die Kombination von Dutasterid und Tamsulosin erzielt eine deutlich stärkere Verbesserung der Symptome als die jeweiligen Einzelkomponenten in Monotherapie. Nach zweijähriger Behandlung zeigte die Kombinationstherapie eine statistisch signifikante, adjustierte mittlere Verbesserung des Symptom-Scores im Vergleich zum Ausgangswert von -6,2 Einheiten.
Die adjustierte mittlere Verbesserung der Flussrate vom Ausgangswert betrug 2,4 ml/s für die Kombinationstherapie, 1,9 ml/s für Dutasterid und 0,9 ml/s für Tamsulosin. Die adjustierte mittlere Verbesserung bezüglich BPH Impact Index (BII) vom Ausgangswert betrug - 2,1 Einheiten für die Kombinationstherapie, - 1,7 für Dutasterid und - 1,5 für Tamsulosin.
Diese Verbesserungen von Flussrate und BII unter der Kombinationstherapie waren statistisch signifikant gegenüber den beiden Monotherapien.
Die Verringerung des Gesamt-Prostatavolumens und des Volumens der Transitionszone war nach zweijähriger Behandlung unter der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie mit Tamsulosin statistisch signifikant.
Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit nach 4 Behandlungsjahren war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation. Nach vier Behandlungsjahren verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation statistisch signifikant (65,8 % Risikoreduktion p < 0,001 [95%-Konfidenzintervall 54,7 % bis 74,1 %]) im Vergleich zur Tamsulosin-Monotherapie. Die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation nach vier Jahren lag bei 4,2 % für die Kombinationstherapie und 11,9 % für Tamsulosin (p < 0,001). Im Vergleich zur Dutasterid-Monotherapie verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation um 19,6 % (p = 0,18 [95-%-Konfidenzintervall -10,9 % bis 41,7 %]). Die Inzidenz eines akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation nach vier Jahren war 5,2 % für Dutasterid.
Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit nach 4 Behandlungsjahren umfassten die Zeit bis zur klinischen Progression (definiert als ein zusammengesetzter Parameter aus einer Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz), die Änderung des International Prostate Symptom Score (IPSS), die maximale Harnflussrate (Q_max) und das Prostatavolumen. Der IPSS ist ein 8-Punkte-Fragebogen, basierend auf dem AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die Ergebnisse nach 4 Behandlungsjahren sind im Folgenden dargestellt:



Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und die Abweichungen vom Ausgangswert sind adjustierte mittlere Veränderungen.
^* Die klinische Progression wurde als ein zusammengesetzter Parameter definiert aus einer Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz.
# Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13 % der randomisierten Patienten)
^a Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Tamsulosin eine statistische Signifikanz von p < 0,001
^b Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Dutasterid eine statistische Signifikanz von p < 0,001

Dutasterid
In drei multizentrischen, multinationalen, Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studien über 2 Jahre wurde die Wirksamkeit von Dutasterid in einer Dosis von 0,5 mg/Tag gegen Placebo bei 4.325 männlichen Patienten mit moderaten bis schweren BPH-Symptomen untersucht, die ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml aufwiesen. Die Studien wurden mit einer nicht-verblindeten Verlängerungsphase auf insgesamt 4 Jahre weitergeführt, wobei alle Patienten, die in den Studien verblieben, dieselbe Dosierung von 0,5 mg Dutasterid erhielten. An der Studie nahmen 37 % der zunächst für Placebo randomisierten und 40 % der für Dutasterid randomisierten Patienten teil. Die Mehrheit (71 %) der 2.340 teilnehmenden Patienten der nicht-verblindeten Verlängerungsphasen schlossen die zusätzlichen 2 Jahre ab.
Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitsparameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI), der maximale Harnfluss (Q_max) sowie die Inzidenz des akuten Harnverhalts und der operativen Intervention als Folge des BPH-Syndroms.
Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit 7 Fragen zur BPH-Symptomatik, wobei maximal ein Punktwert von 35 erreicht werden kann. Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen Punktwert von etwa 17. Nach sechsmonatiger, einjähriger und zweijähriger Behandlung zeigte die Placebo-Gruppe eine durchschnittliche Besserung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während die Dutasterid-Gruppe sich um 3,2, 3,8 bzw. 4,5 Punkte besserte. Die Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen waren statistisch signifikant. Die Verbesserung des AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu erkennen war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien bestehen.

Q_max (maximaler Harnfluss)
Der mittlere Q_max-Ausgangswert für die Studien betrug etwa 10 ml/sek (normaler Qmax ≥ 15 ml/sek). Nach einjähriger sowie nach zweijähriger Behandlung hatte sich der Harnfluss in der Placebo-Gruppe um jeweils 0,8 bzw. 0,9 ml/sek und in der Dutasterid-Gruppe um 1,7 bzw. 2,0 ml/sek gebessert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signifikant. Der Anstieg der maximalen Harnflussrate während der ersten 2 Jahre doppelblinder Behandlung blieb während 2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien bestehen.

Akuter Harnverhalt und Operationen
Nach zweijähriger Behandlung betrug die Inzidenz des akuten Harnverhaltes (AUR) 4,2 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,8 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikoreduktion um 57 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 Patienten (95 %-KI 30 bis 73) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um einen Fall von AUR zu verhindern.
Nach zwei Jahren betrug die Inzidenz von operativen Eingriffen im Zusammenhang mit BPH 4,1 % in der Placebo-Gruppe und 2,2 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikoreduktion um 48 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 51 Patienten (95 %-KI 33 bis 109) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um bei einem Patienten einen operativen Eingriff zu vermeiden.

Haarwachstum
Die Auswirkung von Dutasterid auf das Haarwachstum wurde im Rahmen der Phase-III-Studien der klinischen Prüfung nicht untersucht. Allerdings können 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren bei Patienten mit Haarverlust vom männlichen Typ (androgenetische Alopezie des Mannes) den Haarausfall reduzieren und neues Haarwachstum herbeiführen.

Schilddrüsenfunktion
Die Schilddrüsenfunktion wurde in einer einjährigen Studie an gesunden männlichen Probanden untersucht. Der Spiegel des freien Thyroxins blieb unter Dutasterid stabil, während der TSH-Spiegel im Vergleich zu Placebo am Ende der einjährigen Behandlung geringfügig anstieg (um 0,4 μIU/ml). Da aber die TSH-Spiegel variierten, die Medianbereiche des TSH (1,4 bis 1,9 μIU/ml) innerhalb der Normalgrenzen (0,5 bis 5/6 μIU/ml) und die Spiegel des freien Thyroxins innerhalb der Normalgrenzen konstant blieben sowie unter Dutasterid vergleichbar mit Placebo waren, wurden die TSH-Veränderungen nicht als klinisch relevant eingestuft. Klinische Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion durch Dutasterid fanden sich in keiner der klinischen Studien.

Neoplasien der Brust
In den zweijährigen klinischen Studien, mit denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3.374 Patientenjahren erreicht wurde, und zum Zeitpunkt der Zulassung in der zweijährigen nicht-verblindeten Verlängerungsphase wurden 2 Fälle mit Brustkrebs bei Männern bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. In den vierjährigen klinischen Studien CombAT und REDUCE, mit denen eine Dutasterid-Exposition von 17.489 Patientenjahren und eine Exposition mit Dutasterid und Tamsulosin von 5.027 Patientenjahren erreicht wurden, wurde in keiner der Behandlungsgruppen ein Fall von Brustkrebs berichtet.
Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Studien, eine davon durchgeführt in einer amerikanischen (n = 339 Brustkrebsfälle und n = 6.780 Kontrollpersonen), die andere in einer britischen (n = 398 Brustkrebsfälle und n = 3.930 Kontrollpersonen) Gesundheitsdatenbank, haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs bei Männern durch die Einnahme von 5-ARIs gezeigt (siehe Abschnitt 4.4). Ergebnisse aus der ersten Studie haben keinen positiven Zusammenhang zu Brustkrebs bei Männern identifiziert (relatives Risiko für ≥ 1 Jahr Einnahme vor Brustkrebs Diagnose verglichen zu < 1 Jahr Einnahme: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). In der zweiten Studie war das geschätzte Risikoverhältnis für Brustkrebs assoziiert mit der Einnahme von 5-ARIs im Vergleich zur Nicht-Einnahme 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).
Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs bei Männern und einer Langzeiteinnahme von Dutasterid wurde nicht festgestellt.

Fertilität des Mannes
Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 mg/Tag auf Spermaeigenschaften wurde an gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Placebo) über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen und eine Nachbeobachtungsphase nach Behandlung von 24 Wochen untersucht. Nach 52 Wochen betrug die durchschnittliche Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität gegenüber den Ausgangswerten in der Dutasterid-Gruppe, nach Adjustierung um die jeweilige Reduktion in der Placebo-Gruppe, 23 %, 26 % bzw. 18 %. Die Konzentration und die Morphologie der Spermien waren nicht beeinflusst. Nach der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase verblieb die durchschnittliche Reduktion der Spermienzahl gegenüber dem Ausgangswert in der Dutasterid-Gruppe bei 23 %. Während die durchschnittlichen Werte für alle Parameter zu allen Zeitpunkten im Normalbereich blieben und nicht die vorher definierten Kriterien für eine klinisch signifikante Änderung (30 %) erreichten, hatten zwei Probanden in der Dutasterid-Gruppe nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl um mehr als 90 % gegenüber den Ausgangswerten. Beide zeigten eine partielle Erholung in der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase. Die Möglichkeit einer reduzierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
In einer vierjährigen BPH-Studie mit 4.844 Männern unter der Behandlung mit Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin (der CombAT-Studie) war die Inzidenz des zusammengesetzten Parameters „Herzinsuffizienz“ in der Kombinations-Gruppe (14/1.610; 0,9 %) höher als in jeder der beiden Monotherapie-Gruppen: Dutasterid (4/1.623; 0,2 %) und Tamsulosin (10/1.611; 0,6 %).
In einer weiteren vierjährigen Studie (der REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegangener negativer Biopsie für ein Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) bestand eine höhere Inzidenz des zusammengesetzten Parameters „Herzinsuffizienz“ bei Studienteilnehmern, die einmal täglich 0,5 mg Dutasterid einnahmen (30/4.105; 0,7 %) im Vergleich zu Studienteilnehmern, die Placebo einnahmen (16/4.126; 0,4 %). Eine Post Hoc Analyse dieser Studie zeigte eine höhere Inzidenz des zusammengesetzten Parameters „Herzinsuffizienz“ bei Studienteilnehmern, die Dutasterid und einen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten einnahmen (12/1.152; 1,0 %), im Vergleich zu Studienteilnehmern, die nur Dutasterid und keinen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten (18/2.953; 0,6 %), Placebo und einen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten (1/1.399; < 0,1 %) oder Placebo und keinen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten einnahmen (15/2.727; 0,6 %).
In einer Meta-Analyse von 12 randomisierten, Placebo- oder Vergleichspräparat-kontrollierten klinischen Studien (n = 18.802), in welchen das Risiko der Entwicklung von kardiovaskulären Nebenwirkungen durch die Einnahme von Dutasterid ausgewertet wurde (durch einen Vergleich mit Kontrollgruppen), wurde kein konsistenter, statistisch signifikanter Risikoanstieg für Herzinsuffizienz (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akuten Herzinfarkt (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) oder Schlaganfall (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64) gefunden.

Prostatakarzinom und höhergradige Tumore
In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Dutasterid (der REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Biopsie für Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) lagen für 6.706 Studienteilnehmer die Daten einer Nadelbiopsie der Prostata (hauptsächlich durch das Protokoll vorgeschrieben) zur Analyse vor, um den Gleason-Score bestimmen zu können. Bei 1.517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedriggradig diagnostiziert (Gleason 5 - 6; 70 %).
Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 in der Dutasterid-Gruppe (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). In den Jahren 1 - 2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 in der Dutasterid-Gruppe (n = 17; 0,5 %) mit derjenigen in der Placebo-Gruppe (n = 18; 0,5 %) vergleichbar. In den Jahren 3 - 4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n = 12; 0,5 %) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 als in der Placebo-Gruppe (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten über die Wirkung von Dutasterid auf das Risiko von Prostatakarzinomen bei Männern über 4 Jahre hinaus verfügbar. Der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 diagnostiziert wurden, war über alle Studienabschnitte (Jahre 1 - 2 und Jahre 3 - 4) in der Dutasterid-Gruppe konsistent (0,5 % in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3 - 4 der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1 - 2 (< 0,1 % versus 0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied in der Inzidenz von Karzinomen mit Gleason-Score 7 - 10 (p = 0,81).
Die zusätzliche zweijährige Folgestudie der REDUCE-Studie hat keine neuen Fälle von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 – 10 identifiziert.
In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8 - 10 für Dutasterid (n = 8; 0,5 %), für Tamsulosin (n = 11; 0,7 %) und für die Kombinationsbehandlung (n = 5; 0,3 %).
Vier unterschiedliche epidemiologische, populationsbezogene Studien (zwei Studien basierend auf einer Gesamtpopulation von 174.895, eine basierend auf einer Population von 13.892 und eine basierend auf einer Population von 38.058) haben gezeigt, dass die Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren weder mit dem Vorkommen von hochgradigem Prostatakarzinom noch mit Prostatakarzinom- oder Gesamtmortalität assoziiert ist.
Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und höhergradigem Prostatakarzinom ist nicht klar.

Auswirkungen auf die Sexualfunktion
Die Auswirkungen von Dutasterid-Tamsulosin auf die Sexualfunktion wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an sexuell aktiven Männern mit BPH ausgewertet (Dutasterid-Tamsulosin:
n = 243, Placebo: n = 246). Es wurde eine statistisch signifikant (p < 0,001) größere Abnahme (Verschlechterung) des Meńs Sexual Health Questionnaire (MSHQ) Gesamt-Scores in der Kombinationsgruppe nach 12 Monaten beobachtet. Die Abnahme hing überwiegend mit einer Verschlechterung in der Domäne für die ejakulatorische Funktion und der Domäne für die sexuelle Gesamtzufriedenheit zusammen und nicht mit der Domäne für die Erektionsfunktion. Diese Effekte hatten keinen Einfluss auf die Einschätzung der Studienteilnehmer von Dutasterid-Tamsulosin als Medikament, die im Vergleich zu Placebo mit einer statistisch signifikant (p < 0,05) größeren Gesamtzufriedenheit während der gesamten 12 Monate bewertet wurde.
Etwa die Hälfte der während der 12-monatigen Behandlungszeit in dieser Studie auftretenden sexuellen Nebenwirkungen verschwand innerhalb der 6-monatigen Nachbeobachtungsphase nach Ende der Behandlung.
Für die Kombination aus Dutasterid und Tamsulosin und die Monotherapie mit Dutasterid ist bekannt, dass sie Nebenwirkungen in der Sexualfunktion verursachen (siehe Abschnitt 4.8).
Wie in anderen Studien beobachtet, unter anderem in der CombAT und REDUCE Studie, nimmt die Inzidenz von Nebenwirkungen, bezogen auf die Sexualfunktion, zeitlich unter fortgesetzter Therapie ab.

Tamsulosin
Tamsulosin erhöht die maximale Harnflussrate. Es reduziert die Obstruktion, indem es eine Relaxation der glatten Muskulatur in der Prostata und der Urethra bewirkt und dadurch die Symptome bei der Harnblasenentleerung lindert. Außerdem lindert es die irritativen Symptome, die bei einer Harnblaseninstabilität von großer Bedeutung sind. Diese Wirkungen auf die irritativen und obstruktiven Symptome werden unter der Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Notwendigkeit für eine operative Behandlung oder Katheterisierung wird signifikant verzögert.
Antagonisten des Alpha-1-Adrenozeptors können den Blutdruck senken, indem sie den peripheren Widerstand reduzieren. In Studien wurde keine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks durch Tamsulosin beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioäquivalenz der Fixkombination von Dutasterid-Tamsulosin und der freien Kombination von Dutasterid und Tamsulosin wurde gezeigt.
Die Bioäquivalenzstudie für die Einzeldosierung wurde in nüchternem und nicht nüchternem Zustand durchgeführt. In nicht nüchternem Zustand wurde für die Tamsulosinkomponente der Fixkombination eine Reduktion des C_max-Wertes um 30 % im Vergleich zum nüchternen Zustand festgestellt. Nahrungsaufnahme zeigte keinen Effekt auf die AUC von Tamsulosin.

Absorption
Dutasterid
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Dutasterid beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Tamsulosin
Tamsulosin wird aus dem Darm absorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Sowohl die Absorptionsrate als auch das Ausmaß der Absorption von Tamsulosin sind reduziert, wenn es innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Eine gleichmäßige Absorption kann durch den Patienten begünstigt werden, wenn er Dutasterid-Tamsulosin jeweils nach der gleichen Mahlzeit einnimmt. Tamsulosin weist Plasmaspiegel auf, die proportional zur applizierten Dosis sind.
Nach der Einnahme einer Einzeldosis Tamsulosin auf nicht nüchternen Magen werden Plasmaspitzenkonzentrationen von Tamsulosin nach ungefähr 6 Stunden erreicht und im „Steady State“, das am Tag 5 nach Beginn der Mehrfachdosisgabe erreicht wird, ist die mittlere „Steady State“-Plasmaspitzenkonzentration bei Patienten ungefähr um zwei Drittel höher als diejenige, die nach einer Einzelgabe erreicht wird. Obwohl dies bei älteren Patienten beobachtet wurde, kann man die gleiche Beobachtung auch bei jüngeren Patienten erwarten.

Verteilung
Dutasterid
Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und weist eine ausgeprägte Plasmaproteinbindung (> 99,5 %) auf. Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzentration nach einem Monat 65 % des „Steady State“ und nach drei Monaten etwa 90 %.
Nach sechsmonatiger Verabreichung der täglichen Dosis von 0,5 mg werden „Steady State“-Serumkonzentrationen (Css) von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigkeit über.

Tamsulosin
Beim Menschen ist Tamsulosin zu ca. 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist gering (ca. 0,2 l/kg).

Biotransformation
Dutasterid
Dutasterid wird in vivo in großem Umfang metabolisiert. In vitro wird Dutasterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 in drei monohydroxylierte Metaboliten und einen dihydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt.
Nach oraler Gabe von 0,5 mg/Tag Dutasterid werden bis zum Erreichen des „Steady State“ 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form der 4 Hauptmetaboliten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Mengen unveränderten Dutasterids (weniger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.

Tamsulosin
Im Menschen findet keine enantiomere Biokonversion von Tamsulosinhydrochlorid [R(-) Isomer] in das S(+) Isomer statt. Tamsulosinhydrochlorid wird in der Leber in großem Umfang durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert und weniger als 10 % der Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten wurde jedoch am Menschen nicht untersucht. In vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie auch in geringerem Umfang andere CYP-Isoenzyme bei der Metabolisierung von Tamsulosinhydrochlorid beteiligt sind. Eine Hemmung von Stoffwechselenzymen in der Leber kann zu einer größeren Exposition mit Tamsulosin führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Metaboliten von Tamsulosinhydrochlorid werden vor der renalen Ausscheidung in großem Umfang an Glucuronide oder Sulfate konjugiert.

Elimination
Dutasterid
Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Konzentrationen sättigbar ist und der andere nicht. Bei niedrigen Serumkonzentrationen (weniger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clearance von Dutasterid sowohl über den konzentrationsabhängigen als auch über den konzentrationsunabhängigen Eliminationsweg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weniger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachzuweisen.
Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag dominiert der langsamere lineare Eliminationsweg und die Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis 5 Wochen.

Tamsulosin
Tamsulosin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Der Anteil von Tamsulosin, der als unveränderter aktiver Wirkstoff ausgeschieden wird, beträgt ca. 9 % einer Dosis. Nach der intravenösen oder oralen Gabe einer schnell freigesetzten Formulierung beträgt die Eliminations-Halbwertzeit von Tamsulosin im Plasma 5 bis 7 Stunden. Aufgrund der durch die Absorptionsrate kontrollierten Pharmakokinetik von Tamsulosinkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung beträgt die scheinbare Halbwertszeit von Tamsulosin nach Nahrungsaufnahme ungefähr 10 Stunden und im „Steady State“ ungefähr 13 Stunden.

Ältere Patienten
Dutasterid
Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Dutasterid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe der 50- bis 69-Jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Gruppe der über 70-Jährigen gesehen hatte.

Tamsulosin
Der Vergleich der Gesamtexposition (AUC) und der Halbwertszeit von Tamsulosinhydrochlorid über mehrere Studien hinweg deutet darauf hin, dass die pharmakokinetische Verteilung von Tamsulosinhydrochlorid bei älteren Männern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen leicht verlängert ist. Die intrinsische Clearance ist unabhängig von der Bindung von Tamsulosinhydrochlorid an AAG, nimmt jedoch mit dem Alter ab, was verglichen mit Patienten im Alter von 20 bis 32 Jahren bei Patienten von 55 bis 75 Jahren zu einer 40 % höheren Gesamtexposition (AUC) führt.

Niereninsuffizienz
Dutasterid
Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weniger als 0,1 % einer Dutasterid „Steady-State“-Dosis von 0,5 mg wieder, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentration zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Tamsulosin
Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlorid wurde bei 6 Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) oder mittelschwerer bis schwerer (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) Niereninsuffizienz und 6 Personen mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min/1,73 m²) verglichen. Während eine Änderung der Plasmagesamtkonzentration von Tamsulosinhydrochlorid aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, blieb die Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlorids, als auch die intrinsische Clearance, relativ konstant. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz für Tamsulosinhydrochloridkapseln keine Dosisanpassung erforderlich. Tamsulosinhydrochlorid wurde jedoch nicht an Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²) untersucht.

Leberfunktionsstörungen
Dutasterid
Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Da aber Dutasterid überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tamsulosin
Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlorid wurde bei 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung („Child-Pugh’s“ Klassifikation: Schweregrade A und B) und 8 Personen mit normaler Leberfunktion verglichen. Während eine Änderung der Plasmagesamtkonzentration von Tamsulosinhydrochlorid aufgrund der veränderten Bindungseigenschaften an AAG festgestellt wurde, wurde keine signifikante Änderung der Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlorids bei einer moderaten (32 %) Veränderung der intrinsischen Clearance des ungebundenen Tamsulosinhydrochlorids festgestellt. Daher ist bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Tamsulosinhydrochlorid-Dosis erforderlich. Tamsulosinhydrochlorid wurde nicht an Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit Dutasterid-Tamsulosin wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid wurden in toxikologischen Untersuchungen an Tieren einzeln bereits ausgiebig untersucht und die Ergebnisse waren konsistent mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen von 5α-Reduktase-Inhibitoren und Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten. Die folgenden Aussagen spiegeln die über die Einzelkomponenten verfügbaren Informationen wider.

Dutasterid
Die vorliegenden Untersuchungen zur allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität haben keine besonderen Risiken für den Menschen gezeigt.
In Studien zur Reproduktionstoxizität an männlichen Ratten wurden ein geringeres Gewicht der Prostata und der Samenbläschen, eine verminderte Sekretion aus den akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Reduktion der Fertilitätsindizes (aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Dutasterid) festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Wie bei anderen 5α-Reduktase-Inhibitoren wurde nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Ratten und Kaninchen eine Feminisierung von männlichen Föten beobachtet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, die mit Dutasterid behandelt worden waren, wurde Dutasterid im Blut der weiblichen Tiere nachgewiesen. Nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Primaten wurde bei Blutkonzentrationen, die mit ausreichendem Abstand über denjenigen lagen, die beim Menschen auf dem Weg der Insemination zu erwarten sind, keine Feminisierung der männlichen Föten beobachtet. Eine Beeinträchtigung des männlichen Föten nach Übertragung von Dutasterid mit dem Samen ist unwahrscheinlich.

Tamsulosin
Studien zur allgemeinen Toxizität und Genotoxizität zeigten keine besonderen Risiken für den Menschen, außer jenen die mit den pharmakologischen Eigenschaften von Tamsulosin zusammenhängen. In Studien zur Kanzerogenität an Ratten und Mäusen führte Tamsulosinhydrochlorid zu einer erhöhten Inzidenz proliferativer Veränderungen der Brustdrüsen weiblicher Tiere. Diese Befunde, die wahrscheinlich in Zusammenhang mit einer Hyperprolaktinämie stehen und nur bei hohen Dosierungen auftraten, werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Hohe Dosen von Tamsulosinhydrochlorid führten zu einer reversiblen Abnahme der Fertilität bei männlichen Ratten, die möglicherweise mit einer Veränderung des Samengehalts oder Ejakulationsstörungen zusammenhängt. Die Auswirkungen von Tamsulosin auf Spermienzahl und -funktion wurden nicht untersucht.

Die Gabe von Tamsulosinhydrochlorid in höheren als therapeutischen Dosen an trächtigen weibliche Ratten und Kaninchen zeigte keine Anzeichen für eine Schädigung des Föten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dutasterid-Weichkapsel
Weichkapselinhalt:
Propylenglycolmonocaprylat Typ II (Monoester 90%, Diester 10%)
Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321)

Weichkapselhülle:
Gelatine
Glycerol
Titandioxid (E171)
Mittelkettige Triglyceride*
Lecithin (aus Soja)*

*mögliche Spuren aus dem Herstellungsprozess

Tamsulosin-Pellets
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30% (Ph.Eur.) L 30 D (enthält Natiumdodecylsulfat und Polysorbat 80)
Mikrokristalline Cellulose
Dibutyldecandioat
Polysorbat 80
Siliciumdioxid-Hydrat
Calciumstearat (Ph.Eur.)

Hartkapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Schwarze Drucktinte:
Propylenglycol (E 1520)
Kaliumhydroxid
Konzentrierte Ammoniaklösung
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Schellack

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.
Nach Anbruch innerhalb von 90 Tagen aufbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße HDPE Flasche mit in der weißen Polypropylen-Kappe integriertem Kieselgel-Trockenmittel.

Packungsgrößen: 7, 30 und 90 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dutasterid wird durch die Haut aufgenommen, daher muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Berührung mit undichten Kapseln ist das betroffene Areal unverzüglich mit Seife und Wasser abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva Pharma GmbH
65927 Frankfurt am Main
Telefon: 0800/53 53 010
Telefax: 0800/53 53 011

8. ZULASSUNGSNUMMER

2202152.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Dutasterid-Tamsulosin Zentiva 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln: 18. Dezember 2019
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Dezember 2023

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig