5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene,
ATC-Code: G03DB08
Dienogest ist ein Nortestosteron-Derivat ohne androgene aber mit anti-androgener Aktivität, die etwa einem Drittel der Aktivität von Cyproteronacetat entspricht. Dienogest bindet an den Progesteron-Rezeptor im menschlichen Uterus mit nur 10 % der relativen Affinität des Progesterons. Trotz seiner geringen Affinität zum Progesteron-Rezeptor hat Dienogest in vivo einen starken gestagenen Effekt. Dienogest hat in vivo keine signifikanten androgenen, mineralokortikoiden oder glukokortikoiden Eigenschaften.
Dienogest wirkt bei Endometriose durch Verringerung der endogenen Produktion von Estradiol und unterdrückt so die trophischen Effekte von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einem hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Zustand, der eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes, gefolgt von einer Atrophie endometriotischer Läsionen, hervorruft.
Daten zur Wirksamkeit
Die Überlegenheit von Dienogest gegenüber Placebo wurde in einer 3-Monats-Studie an 198 Patientinnen mit Endometriose gezeigt. Die durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzen wurden auf einer visuellen Analogskala (0 – 100 mm) gemessen. Nach einer 3-monatigen Behandlung mit Dienogest 2 mg wurden eine statistisch signifikante Differenz im Vergleich zu Placebo (Δ = 12,3 mm, 95-%-KI: 6,4 – 18,1, p < 0,0001) und eine klinisch bedeutsame Reduzierung des Schmerzes gegenüber Therapiebeginn (mittlere Reduzierung = 27,4 mm ± 22,9) festgestellt.
Nach einer 3-monatigen Behandlung wurde bei 37,3 % der mit Dienogest 2 mg behandelten Patientinnen eine Reduzierung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes um 50 % oder mehr ohne relevante Erhöhung der begleitenden Schmerzmedikation erreicht (Placebo: 19,8 %). Eine Reduzierung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes um 75 % oder mehr ohne relevante Erhöhung der begleitenden Schmerzmedikation wurde bei 18,6 % der mit Dienogest 2 mg behandelten Patientinnen erzielt (Placebo: 7,3 %).
Die Fortführung der Placebo-kontrollierten Studie als offene Studie ließ auf eine kontinuierliche Verbesserung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes bei einer Behandlungsdauer von bis zu 15 Monaten schließen.
Die Placebo-kontrollierten Ergebnisse wurden durch Ergebnisse aus einer 6-monatigen aktiv kontrollierten Studie mit einem GnRH-Agonisten an 252 Patientinnen mit Endometriose unterstützt.
Drei Studien an insgesamt 252 Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach einer 6-monatigen Behandlung einen beachtlichen Rückgang der endometriotischen Läsionen.
In einer kleinen Studie (n = 8 pro Dosisgruppe) führte eine tägliche Dosis von 1 mg Dienogest zu einem anovulatorischen Zustand nach einem Monat Behandlung. Dienogest 2 mg wurde nicht in größeren Studien auf kontrazeptive Wirksamkeit getestet.
Daten zur Sicherheit
Endogene Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Dienogest 2 mg moderat unterdrückt.
Langzeitdaten zu Knochendichte und Frakturrisiko unter Anwendung von Dienogest 2 mg liegen derzeit nicht vor. An 21 erwachsenen Patientinnen wurde die Knochendichte vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Dienogest 2 mg untersucht. Es gab keine Verringerung der mittleren Knochendichte. Bei 29 mit Leuprorelinacetat (LA) behandelten Patientinnen wurde nach derselben Behandlungsdauer eine mittlere Verringerung um 4,04 % ± 4,84 gemessen (Δ zwischen den Gruppen = 4,29 %; 95-%-KI: 1,93 – 6,66; p < 0,0003).
Während einer bis zu 15-monatigen Behandlung mit Dienogest 2 mg (n = 168) wurden keine signifikanten Veränderungen der Mittelwerte von Standardlaborparametern (einschließlich Hämatologie, Blutchemie, Leberenzyme, Lipide und HbA1C) beobachtet.
Sicherheit bei Adoleszentinnen
Die Sicherheit von Dienogest bezüglich der Knochendichte (BMD) wurde in einer 12-monatigen nicht-kontrollierten klinschen Studie an 111 adoleszenten Frauen (12 bis < 18 Jahre) mit klinisch vermuteter oder bestätigter Endometriose untersucht. Die mittlere relative Änderung des BMD-Wertes der Lendenwirbelsäule vom Basiswert lag bei 103 Patientinnen bei –1,2 %. Eine erneute Messung 6 Monate nach Ende der Behandlung in der Untergruppe mit verminderten BMD-Werten zeigte eine Erhöhung des BMD-Wertes auf –0,6 %.
Langzeitsicherheit
Eine aktive Langzeit-Überwachungsstudie wurde nach der Zulassung durchgeführt, um die Inzidenz des erstmaligen Auftretens oder der Verschlechterung klinisch relevanter Depressionen und des Auftretens von Anämie zu untersuchen. Insgesamt 27.840 Frauen mit einer neu verschriebenen Hormontherapie gegen Endometriose wurden in die Studie aufgenommen und bis zu 7 Jahre nachbeobachtet.
Insgesamt 3.023 Frauen begannen mit einer Verordnung für 2 mg Dienogest, und 3.371 Patientinnen begannen mit anderen zugelassenen Endometriose-Medikamenten. Die insgesamt angepasste Hazard Ratio für neu auftretende Anämien bei dem Vergleich der Dienogest-Patientinnen mit den Patientinnen mit anderen zugelassenen Endometriose-Medikamenten betrug 1,1 (95 % CI: 0,4 – 2,6). Die angepasste Hazard Ratio für das Depressionsrisiko bei dem Vergleich von Dienogest mit anderen zugelassenen Endometriose-Medikamenten betrug 1,8 (95 % CI: 0,3 – 9,4). Ein leicht erhöhtes Depressionsrisiko bei Dienogest-Anwenderinnen im Vergleich zu Anwenderinnen anderer zugelassener Endometriose-Medikamente konnte nicht ausgeschlossen werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 47 ng/ml werden nach etwa 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 91 %. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.
Verteilung
Dienogest wird an Serumalbumin gebunden. Es bindet nicht an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) bzw. corticoidbindende Globulin (CBG). 10 % der Gesamtserumkonzentration von Dienogest liegen als freies Steroid vor, 90 % sind unspezifisch an Albumin gebunden.
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dienogest beträgt 40 l.
Biotransformation
Dienogest wird vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in vivo- und in vitro-Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest. Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.
Die metabolische Clearance-Rate (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 ml/min.
Elimination
Dienogest-Serumspiegel sinken in zwei Phasen. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 – 10 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Dienogest nach Metabolisierung über Urin und Faeces etwa im Verhältnis 3:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. Ungefähr 86 % der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon vorwiegend über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.
Steady-State-Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Dienogest wird nicht durch SHBG-Spiegel beeinflusst. Nach täglicher Einnahme steigt der Dienogest-Serumspiegel bei Erreichen der Steady-State-Bedingungen nach 4 Behandlungstagen auf das etwa 1,24fache. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Endovelle kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden.
Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen
Endovelle wurde nicht speziell an Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Endovelle wurde nicht an Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen untersucht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Maisstärke
Povidon K 30
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Tabletten werden in PVC/PVDC-Blisterpackungen mit Durchdrück-Aluminiumschicht verpackt.
Packungsgrößen:
1 × 28 Tabletten (Kalenderpackung)
3 × 28 Tabletten (Kalenderpackung)
6 × 28 Tabletten (Kalenderpackung)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Exeltis Germany GmbH
Adalperostraße 84
85737 Ismaning
Deutschland
Tel.: +49(0)89 4520529-0
Fax: +49(0)89 4520529-99
germany@exeltis.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
2201664.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 13.05.2019
Datum der Verlängerung der Zulassung: 28.04.2023
10. STAND DER INFORMATION
April 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
