5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Protonenpumpenhemmer
ATC-Code: A02B C05
Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die R- und S-Isomere von Omeprazol haben eine ähnliche pharmakodynamische Aktivität.
Wirkort und Wirkmechanismus
Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. Dort hemmt es das Enzym H+K+-ATPase - die Protonenpumpe - und verringert sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion.
Wirkung auf die Magensäuresekretion
Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale pentagastrinstimulierte Säureproduktion um 90 % vermindert (gemessen am 5. Tag, 6 - 7 Stunden nach der Anwendung).
Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intragastrale pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer GERD über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug unter 20 mg Esomeprazol 76 %, 54 % und 24 %. Unter 40 mg Esomeprazol betrugen die entsprechenden Anteile 97 %, 92 % und 56 %.
Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis gezeigt werden.
Therapeutische Wirkungen der Säurehemmung
Bei ca. 78 % der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol innerhalb von 4 Wochen und bei 93 % nach 8 Wochen geheilt.
Eine einwöchige Behandlung mit 2-mal täglich 20 mg Esomeprazol und geeigneten Antibiotika führt bei ca. 90 % der Patienten zu einer erfolgreichen Helicobacter-pylori-Eradikation.
Nach der einwöchigen Eradikationstherapie ist bei unkomplizierten Zwölffingerdarmgeschwüren für eine wirksame Heilung des Geschwürs und zur Symptombeseitigung keine weitere Monotherapie mit sekretionshemmenden Arzneimitteln erforderlich.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9 %, 43 %, 38 % oder 10 %), randomisiert, um mit Esomeprazol Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) behandelt zu werden. Im Anschluss an die endoskopische Blutstillung erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h, oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden. Nach der initialen 72-stündigen Infusion erhielten alle Patienten offen 27 Tage lang oral 40 mg Esomeprazol zur Säurehemmung. Erneute Blutungen innerhalb von 3 Tagen traten bei 5,9 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3 % in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Am Tag 30 nach der Behandlung kamen erneute Blutungen bei 7,7 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe vs. 13,6 % in der mit Placebo behandelten Gruppe vor.
Andere mit der Säurehemmung verbundene Wirkungen
Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der verminderten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.
Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.
Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht. Es wird davon ausgegangen, dass diese Befunde keine klinische Signifikanz haben.
Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln wurden vereinzelt Magendrüsenzysten beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.
Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht - unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer) - die Anzahl derjenigen Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonella und Campylobacter sowie bei hospitalisierten Patienten auch mit Clostridium difficile, leicht erhöhen.
Klinische Wirksamkeit
In zwei Studien mit Ranitidin als aktiver Vergleichssubstanz zeigte Esomeprazol eine bessere Wirkung bezüglich der Heilung von Ulcera ventriculi bei Patienten, die NSAR (einschließlich COX-2selektiver NSAR) anwendeten.
In zwei Studien zeigte Esomeprazol im Vergleich zu Placebo eine bessere Wirkung bezüglich der Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni bei Patienten (> 60 Jahre und/oder mit Ulcus in der Vorgeschichte), die NSAR (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwendeten.
Kinder und Jugendliche
In einer Studie an pädiatrischen GERD-Patienten (im Alter von <1 bis 17 Jahren) unter Langzeitbehandlung mit PPIs entwickelten 61 % der Kinder eine geringgradige ECL-Zellhyperplasie von nicht bekannter klinischer Signifikanz und ohne Entwicklung von atrophischer Gastritis oder Karzinoidtumoren.
5.2 Pharmakokinetische
Eigenschaften
Resorption
Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistentem Granulat verabreicht. Die In vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar klein. Die Resorption von Esomeprazol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel ungefähr 1 - 2 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esomeprazol sind die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esomeprazol. Dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol wird zu 97 % an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P-450-System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.
Elimination
Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19, so genannten extensive metabolizers (schnellen Verstoffwechslern).
Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachanwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert und zeigt bei 1-mal täglicher Gabe keine Kumulationstendenz.
Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde in Dosierungen von bis zu 40 mg 2-mal täglich untersucht. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Gabe von Esomeprazol zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt bei wiederholter Gabe zu einer überproportionalen Erhöhung der AUC. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren First-Pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19 durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.
Besondere Patientengruppen
Langsame Verstoffwechsler Ungefähr 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19 und sind daher so genannte poor metabolizer (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter 1-mal täglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Verstoffwechslern um ungefähr 100 % größer als bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19 (extensive metabolizers). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren um ungefähr 60 % erhöht.
Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.
Ältere Patienten
Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 - 80 Jahre) nicht signifikant verändert.
Geschlecht
Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen um ungefähr 30 % größer als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Auch diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.
Leberfunktionsstörung
Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, was zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol führt. Daher sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine Dosis von maximal 20 mg nicht überschritten werden. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei 1-mal täglicher Gabe keine Kumulationstendenz.
Nierenfunktionsstörung
Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass die Metabolisierung von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche von 12 - 18 Jahren:
Nach Mehrfachgabe von 20 mg und 40 mg Esomeprazol waren bei 12- bis 18-Jährigen die Exposition (AUC) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) für beide Esomeprazol-Dosen mit denen von Erwachsenen vergleichbar.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Brückenstudien haben, basierend auf den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, keine Hinweise auf ein besonderes Risiko für den Menschen ergeben. Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten: In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen im Rattenmagen sind das Ergebnis einer andauernden, ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäure beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Zucker-Stärke-Pellets (Saccharose und Maisstärke)
Hypromellose
Simeticon-Emulsion 30 %, sie enthält Simeticon, Polyoxyethylen-sorbitan-tristearat (Polysorbat 65) (E436), Methylcellulose, Polyethylenglycolstearat, Glyceride, Xanthangummi, Benzoesäure (E210), Sorbinsäure (E200),
Schwefelsäure
Polysorbat 80
Mannitol (Ph.Eur.)
Glycerol(mono/di)acetatmonoalkanoat (C16-C18)
Talkum
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 %, sie enthält ein Copolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat, Natriumdodecylsulfat und Polysorbat 80
Triethylcitrat
Macrogolglycerolstearate (300-4000) (Ph.Eur.).
Kapselhülle:
Eisen(II, III)-oxid (E 172)
Schellack
Eisen(III)hydroxidoxid x H2O (E 172)
Titandioxid (E 171)
Gelatine
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Blisterpackungen:
2 Jahre
Flaschen:
Vor dem Öffnen der Flasche:
2 Jahre
Nach dem Öffnen der Flasche:
3 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen (Flasche).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen (Blisterpackung).
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
HDPE-Flaschen, die ein Silica-Trockenmittel enthalten und mit einem weißen, kindergesicherten PP-Schnappdeckel verschlossen sind. Die Flaschenöffnung ist mit einem Induktionssiegel aus Aluminium versiegelt.
Packungsgrößen: mit 28, 30, 90 oder 98 magensaftresistenten Hartkapseln.
Blisterpackungen aus PA-Aluminium-PVC/Aluminiumfolie
Packungsgrößen: mit 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 oder 140 magensaftresistente Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Verabreichung über eine Magensonde
1. Geben Sie den Inhalt der Kapsel in ca. 25 ml oder 50 ml Wasser (bei einigen Sonden ist eine Dispergierung in 50 ml Wasser erforderlich, um ein Verstopfen der Sonde durch das Granulat zu verhindern). Rühren Sie um.
2. Ziehen Sie die Suspension in einer Spritze auf und fügen Sie ca. 5 ml Luft hinzu.
3. Schütteln Sie die Spritze sofort für ungefähr 2 Minuten, um das Granulat zu dispergieren.
4. Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach oben und versichern Sie sich, dass die Spitze nicht verstopft ist.
5. Setzen Sie die Spritze auf die Sonde und behalten Sie die oben beschriebene Position bei.
6. Schütteln Sie die Spritze und halten Sie diese dann mit der Spitze nach unten. Injizieren Sie sofort 5 - 10 ml in die Sonde. Drehen Sie die Spritze danach um und schütteln Sie sie (die Spritze muss mit der Spitze nach oben gehalten werden, um ein Verstopfen der Spitze zu verhindern).
7. Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach unten und injizieren Sie sofort wieder 5 - 10 ml in die Sonde. Wiederholen Sie diesen Vorgang, bis die Spritze geleert ist.
8. Wenn nötig, füllen Sie die Spritze mit 25 ml Wasser und 5 ml Luft und wiederholen Sie Schritt 6, um jegliche Reste/ Ablagerungen in der Spritze auszuwaschen. Für manche Sonden werden 50 ml Wasser benötigt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
Ethypharm
194, bureaux de la Colline – Bâtiment D
92213 Saint-Cloud cedex
Frankreich
Tel.: +33 (0)1 41 12 17 20
Fax: +33 (0)1 41 12 17 30
Mitvertrieb
ETHYPHARM GmbH
Mittelstraße 5/5a
12529 Schönefeld
Deutschland
Telefon: +49 (0) 30 634 99 393
Telefax: +49 (0) 30 634 99 395
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Esomeprazol Ethypharm 20 mg:
81528.00.00
Esomeprazol Ethypharm 40 mg:
81529.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Esomeprazol Ethypharm 20 mg:
25.11.2010
Esomeprazol Ethypharm 40 mg:
25.11.2010
10. STAND DER INFORMATION
08/12/2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
