5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Testosteron 5-alpha-Reduktasehemmer
ATC Code: G04CB01
Wirkmechanismus
Finasterid ist ein synthetisches 4-Azasteroid, ein spezifischer kompetitiver Hemmstoff des intrazellulären Enzyms Typ-II-5-alpha-Reduktase. Das Enzym wandelt Testosteron in das stärker wirkende Androgen Dihydrotestosteron (DHT) um. Die Prostatadrüse und infolgedessen auch das hyperplastische Prostatagewebe sind in ihrer normalen Funktion und ihrem Wachstum abhängig von der Umwandlung von Testosteron in DHT. Finasterid hat keine Affinität zum Androgenrezeptor.
Klinische Studien zeigen eine rapide Verminderung der Serum DHT-Spiegel von 70 %, was zu einer Verminderung des Prostatavolumens führt. Nach 3 Monaten ist das Volumen der Prostatadrüse um ca. 20 % vermindert
und die Verkleinerung setzt sich fort und erreicht nach 3 Jahren ungefähr 27 %.
Eine deutliche Verkleinerung findet in der periurethralen Zone in unmittelbarer Umgebung der Harnröhre statt. Urodynamische Messungen haben auch eine signifikante Verkleinerung des Detrusor-Drucks infolge einer verminderten Obstruktion bestätigt. Nach einigen Wochen trat im Vergleich zum Behandlungsbeginn eine signifikante Verbesserung der maximalen Harnflussrate und der Symptome ein. Unterschiede zu den Placebos wurden nach 4 bzw. 7 Monaten dokumentiert.
Alle Wirksamkeitsparameter blieben über eine dreijährige Nachbeobachtungsperiode aufrechterhalten.
Auswirkungen einer vierjährigen Behandlung mit Finasterid auf die Inzidenz einer akuten Urinretention, der Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe, den Symptom-Score und das Prostatavolumen:
In klinischen Studien mit Patienten mit mäßigen bis schweren Symptomen einer BPH, vergrößerter Prostata bei der digitalen rektalen Untersuchung und geringem Restharnvolumen führte Finasterid zu einer geringeren Inzidenz von akuter Urinretention von 7/100 auf 3/100 über einen Zeitraum von vier Jahren sowie einer verminderten Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe (TURP oder Prostatektomie) von 10/100 auf 5/100. Diese Abnahmen wurden assoziiert mit einer 2-Punkte-Verbesserung im QUASI-AUA-Symptom-Score (Bereich 0-34), einer anhaltenden Regression des Prostatavolumens von ca. 20 % und einem anhaltenden Anstieg der Harnflussrate.
Eine erste klinische Prüfung von Finasterid (5 mg/Tag) bei Patienten mit BPH-Symptomen und durch digitale rektale Untersuchung festgestellter Prostatavergrößerung erfolgte in zwei einjährigen placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudien der Phase III und in deren fünfjährigen offenen Anschlussstudien. Die zusätzlichen fünf Behandlungsjahre schlossen 234 der 536 Patienten ab, die in den Doppelblindstudien randomisiert der Behandlung mit Finasterid (5 mg/Tag) zugeordnet worden waren; die Auswertung erfolgte anhand der Daten dieser 234 Patienten. Die Zielkriterien der Wirksamkeit waren der Symptomenscore, die maximale Harnflussrate und das Prostatavolumen.
Des Weiteren wurde Finasterid in der PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS), einer vierjährigen, doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Multizenterstudie, geprüft. In dieser Studie wurde untersucht, welche Auswirkungen die Therapie mit Finasterid (5 mg/Tag) auf die Symptome der BPH und die BPH-bezogenen urologischen Ereignisse hat (chirurgische Intervention [z. B. transurethrale Resektion der Prostata, TURP, oder Prostatektomie] oder akuter Harnverhalt, der eine Katheterisierung erfordert). Insgesamt 3040 Patienten (Alter 45-78 Jahre) mit mäßiggradigen bis schweren BPH-Symptomen und einer durch digitale rektale Untersuchung festgestellten Prostatavergrößerung wurden randomisiert der Behandlung mit Finasterid (n = 1524) bzw. Placebo (n = 1516) zugeführt; 3016 Patienten waren auswertbar. Insgesamt 1883 Patienten schlossen die vierjährige Studie ab (1000 in der Finasterid- und 883 in der Placebogruppe). Geprüft wurden auch die Wirkungen auf die maximale Harnflussrate und das Prostatavolumen.
Wirkung auf akute Harnretention und die Notwendigkeit chirurgischer Interventionen
In der vierjährigen PLESS-Studie wurde bei 13,2 % der Patienten unter Placebo im Vergleich zu 6,6 % der Patienten unter Finasterid ein chirurgischer Eingriff oder eine Katheterisierung wegen eines akuten Harnverhalts erforderlich, wodurch gezeigt wurde, dass im Zeitraum von vier Jahren durch die Gabe von Finasterid das Risiko für eine chirurgische Intervention oder akute Harnretention um insgesamt 51 % verringert wurde. Das Risiko für eine chirurgische Intervention sank unter Finasterid um 55 % (10,1 % unter Placebo vs. 4,6 % unter Finasterid), das Risiko für eine akute Harnretention wurde um 57 % vermindert (6,6 % unter Placebo vs. 2,8 % unter Finasterid). Diese Risikoverringerung war schon bei der ersten Nachuntersuchung nach vier Monaten evident und blieb während der gesamten vierjährigen Studiendauer aufrechterhalten.
Wirkung auf den Symptomenscore
In den beiden einjährigen Phase III-Studien fand sich schon in der zweiten Woche eine Verringerung des durchschnittlichen Symptomenscores im Vergleich zum Ausgangswert. Nach sieben und nach zehn Monaten wurde in diesen Studien eine signifikante Besserung der Beschwerden im Vergleich zum Befund unter Placebo festgestellt. In einigen Fällen kam es schon sehr früh zu einer Besserung der urologischen Symptome, in der Regel war jedoch ein Behandlungszeitraum von sechs Monaten erforderlich, um günstige Wirkungen im Sinne einer symptomatischen Besserung festzustellen. Die Besserung der BPH-Symptome blieb während des ersten Studienjahres und während der fünfjährigen Verlängerungsstudie aufrechterhalten.
In der vierjährigen PLESS-Studie litten die Patienten zu Beginn unter mäßiggradigen bis schweren Symptomen (im Durchschnitt ca. 15 Punkte auf einer Skala mit 0-34 Punkten). Bei den Patienten, bei denen die Therapie während der gesamten Dauer der vierjährigen Studie fortgeführt wurde, besserte sich unter Finasterid der Symptomenscore um 3,3 Punkte im Vergleich mit 1,3 Punkten (p < 0,001) unter Placebo. Eine Besserung des Symptomenscores war bei den Patienten unter Behandlung mit Finasterid schon im ersten Jahr festzustellen und diese Besserung setzte sich bis zum vierten Jahr fort. Bei den Patienten unter Placebo kam es in einigen Fällen zwar zu einer Besserung des Symptomenscores während des ersten Jahres, danach jedoch erfolgte eine Verschlechterung. Die stärkste Besserung des Symptomenscores fand sich meist bei Patienten, bei denen zu Studienbeginn mäßiggradige bis schwere Symptome vorgelegen hatten.
Wirkung auf die maximale Harnflussrate
In den beiden einjährigen Phase III-Studien fand sich schon in der zweiten Woche ein signifikanter Anstieg der maximalen Harnflussrate im Vergleich zum Ausgangswert. Im vierten und im siebten Monat dieser Studien wurde ein signifikanter Anstieg der maximalen Harnflussrate im Vergleich zum Befund unter Placebo festgestellt. Diese Wirkung blieb während des ersten Studienjahres und während der fünfjährigen Verlängerungsstudie aufrechterhalten.
In der vierjährigen PLESS-Studie fand sich ab dem vierten Monat ein deutlicher Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Finasterid im Hinblick auf die maximale Harnflussrate. Dieser Unterschied blieb während der gesamten Studie aufrechterhalten. Bei Studienbeginn betrug die durchschnittliche maximale Harnflussrate in beiden Behandlungsgruppen ca. 11 ml/sek. Bei den Patienten, bei denen die Therapie über die gesamte Studiendauer fortgeführt wurde und bei denen auswertbare Harnflussdaten vorlagen, nahm die maximale Harnflussrate unter Finasterid um durchschnittlich 1,9 ml/sek im Vergleich zu 0,2 ml/sek unter Placebo zu.
Wirkung auf das Prostatavolumen
In den beiden einjährigen Phase III-Studien betrug das Prostatavolumen bei Studienbeginn im Durchschnitt 40-50 cm3. In beiden Studien fand sich schon bei der ersten Nachuntersuchung nach drei Monaten eine signifikante Verringerung des Prostatavolumens, sowohl im Vergleich zum Ausgangswert als auch im Vergleich zu Placebo. Diese Wirkung blieb während des ersten Studienjahres und während der fünfjährigen Verlängerungsstudie aufrechterhalten.
In der vierjährigen PLESS-Studie wurde in einer Untergruppe von Patienten (n = 284) das Prostatavolumen in jährlichen Abständen kernspintomographisch untersucht. Bei den Patienten unter Behandlung mit Finasterid fand sich eine Verringerung des Prostatavolumens, sowohl im Vergleich zum Ausgangswert als auch im Vergleich zu Placebo während des gesamten vierjährigen Studienverlaufs. Bei den Patienten dieser Untergruppe, bei denen die Therapie während der gesamten Studiendauer fortgeführt wurde, senkte Finasterid das Prostatavolumen um 17,9 % (von 55,9 cm3 zu Beginn auf 45,8 cm3 nach vier Jahren), während es in der Placebogruppe zu einer Zunahme des Prostatavolumens um 14,1 % kam (von 51,3 cm3 auf 58,5 cm3) (p < 0,001).
Das Prostatavolumen als Prädiktor für den Therapieerfolg
Eine Metaanalyse aus sieben doppelblinden, Placebo-kontrollierten Einjahres-Studien mit ähnlichem Studiendesign mit insgesamt 4491 Patienten mit symptomatischer BPH zeigte, dass bei den mit Finasterid behandelten
Patienten das Ausmaß der Symptomverbesserung und der Erhöhung der maximalen Harnflussrate bei Patienten mit einer vergrößerten Prostata (ab ca. 40 cm3) größer waren.
Medizinische Therapie von Prostata-symptomen
Die Studie „Medical Therapy of Prostatic Symptoms” (MTOPS = medizinische Therapie von Prostatasymptomen) wurde bei 3047 Männern mit symptomatischer BPH über einen Zeitraum von 4 bis 6 Jahren durchgeführt,
bei der randomisiert Finasterid 5 mg/Tag, Doxazosin 4 oder 8 mg/Tag* oder eine Kombination aus Finasterid 5 mg/Tag und Doxazosin 4 oder 8 mg/Tag* sowie Placebos verabreicht wurden.
Der primäre Endpunkt war die Zeitdauer der klinischen Progression der BPH, definiert als ein ≥4 Punkte gesicherter Anstieg der Baseline im Symptom-Score, akuter Urinretention, BPH-bezogener Niereninsuffizienz, wiederholten Infektionen der Harnwege oder Urosepsis oder Inkontinenz.
Verglichen mit Placebo verringerte die Behandlung mit Finasterid, Doxazosin oder der Kombinationstherapie signifikant das Risiko einer klinischen Progression der BPH mit 34 (p=0,002), 39 (p<0,001) bzw. 67% (p<0,001).
Für die Mehrzahl der Ereignisse (274 von 351), die die BPH-Progression festlegen, wurde ein ≥4 Punkte Anstieg im Symptom-Score bestätigt; das Risiko der Symptom-Score-Progression wurde bei den Gruppen Finasterid, Doxazosin und der Kombinationsgruppe bzw. im Vergleich mit Placebo um 30 (95% CI 6 auf 48%), 46 (95% CI 25 auf 60%) und 64% (95% CI 48 auf 75%) reduziert. Akute Urinretention wurde bei 41 von 351 Fällen von BPH-Progression gezählt; das Risiko, eine akute Urinretention zu entwickeln, wurde vermindert um 67 (p=0,011), 31 (p=0,296) und 79% (p=0,001) in der Finasterid-Gruppe, der Doxazosin-Gruppe bzw. der Kombinations-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe. Nur die Finasterid-Gruppe und die Kombinationstherapie-Gruppe unterschieden sich signifikant von der Placebo-Gruppe.
* Titriert von 1 mg auf 4 oder 8 mg, je nach Verträglichkeit, über einen Zeitraum von 3 Wochen.
In dieser Studie waren das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil einer Kombinationstherapie weitgehend ähnlich den Profilen der einzeln eingenommenen Arzneimittel. Nebenwirkungen hinsichtlich der Organklassen „Nervensystem“ und “urogenitales System” jedoch wurden häufiger beobachtet, wenn beide Arzneimittel in Kombination angewendet wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Weitere klinische Studien
Die urodynamischen Wirkungen von Finasterid bei der Behandlung von Blasenauslassobstruktion aufgrund von BPH wurden in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 36 Patienten mit mäßigen bis schweren Symptomen einer Harnwegsobstruktion und einer maximalen Flussrate von weniger als 15 ml/s mit invasiven Techniken untersucht. Bei den mit 5 mg Finasterid behandelten Patienten wurde im Vergleich zu Placebo eine Linderung der Obstruktion festgestellt, die sich in einer signifikanten Verbesserung des Detrusordrucks und einer Erhöhung der mittleren Flussrate zeigte. Die Wirkung von Finasterid auf das Volumen der peripheren und periurethralen Zonen der Prostata bei 20 Männern mit BPH wurde in einer einjährigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mittels MRT untersucht. Bei den mit Finasterid behandelten Patienten, nicht aber bei den mit Placebo behandelten, kam es zu einer signifikanten Abnahme [11,5 ± 3,2 cm3 (SF)] der Gesamtdrüsengröße, die größtenteils auf eine Verringerung [6,2 ± 3 cm3] der Größe der periurethralen Zone zurückzuführen war. Da die periurethrale Zone für die Abflussbehinderung verantwortlich ist, könnte diese Verkleinerung für die bei diesen Patienten beobachtete positive klinische Reaktion verantwortlich sein.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Die Bioverfügbarkeit von Finasterid beträgt ca. 80 %, bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis und wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Ca. 2 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels werden Plasmaspitzenkonzentrationen erreicht. Die Resorption ist nach 6 bis 8 Stunden vollständig erfolgt.
Verteilung:
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 93%.
Clearance und Verteilungsvolumen liegen bei ungefähr 165 ml/min (70-279 ml/min) bzw. 76 l (44-96 l). Bei wiederholter Verabreichung wurde eine Akkumulation geringer Mengen von Finasterid beobachtet. Nach einer täglichen Dosis von 5 mg wurde die niedrigste Steady-State-Konzentration von Finasterid mit 8-10 ng/ml errechnet, diese Konzentration blieb über die Zeit stabil.
Biotransformation:
Finasterid wird in der Leber metabolisiert. Finasterid hat keinen signifikanten Einfluss auf das Cytochrom-P450-Enzymsystem. Es wurden zwei Metaboliten mit geringen 5-alpha-Reduktase-hemmenden Wirkungen nachgewiesen.
Elimination:
Die Elimination von Finasterid ist geringfügig erniedrigt bei älteren Patienten. Die Plasmahalbwertzeit beträgt im Durchschnitt 6 Stunden (4-12 Stunden) (bei Männern >70 Jahren, 8 Stunden, Bereich 6-15 Stunden). Dieser Befund ist ohne klinische Relevanz und rechtfertig keine Dosisreduktion.
Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Finasterid werden ca. 39 % (32-46 %) der verabreichten Dosis in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Im Urin wird praktisch kein unverändertes Finasterid wiedergefunden. Ca. 57 % (51-64%) der gesamten Dosis wird über den Stuhl ausgeschieden.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, mit einer Creatinin-Clearance im Bereich von 9 bis 55 ml/min, wurden verglichen mit gesunden Probanden keine Veränderungen der Elimination einer Einzeldosis radioaktiv markierten Finasterids festgestellt (siehe Abschnitt 4.2). Die Proteinbindung unterschied sich ebenfalls nicht von der von Patienten mit Niereninsuffizienz. Eine bestimmte Menge von Metaboliten, die normalerweise über die Nieren ausgeschieden werden, wird über den Stuhl ausgeschieden. Daher scheint es, dass die über den Stuhl ausgeschiedene Menge in dem Verhältnis ansteigt, wie die Menge der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten sinkt. Eine Dosisanpassung bei nicht-dialysepflichtigen-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht notwendig.
Finasterid wurde im Liquor (CSF) von Patienten nach einer 7-10-tägigen Behandlung nachgewiesen; es scheint sich jedoch nicht bevorzugt im Liquor anzureichern.
Finasterid wurde auch in der Samenflüssigkeit von Männern nachgewiesen, die eine Dosis von 5 mg/Tag erhielten. Die Menge entsprach höchstens 1/50 bis 1/100 der Mindestdosis (5 mcg), die erforderlich ist, um beim Mann den zirkulierenden DHT-Spiegel zu senken.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die orale LD50 von Finasterid bei männlichen und weiblichen Mäusen liegt bei ca. 500 mg/kg. Die orale LD50 bei weiblichen und männlichen Ratten liegt bei ca. 400 mg/kg bzw. 1000 mg/kg.
Präklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lassen keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxikologische Studien an männlichen Ratten haben ein verringertes Prostata- und Samenblasengewicht gezeigt, sowie eine verminderte Sekretion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen und einen verminderten Fertilitätsindex (verursacht durch den primären pharmakologischen Effekt von Finasterid). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.
Wie bei anderen 5-alpha-Reduktase-Hemmern wurde die Feminisierung männlicher Rattenföten bei der Verabreichung von Finasterid während der Trächtigkeit beobachtet. Die intravenöse Verabreichung von Finasterid an trächtige Rhesusaffen in Dosierungen von bis zu 800 ng/Tag während der gesamten Phase der embryonalen und fetalen Entwicklung führte zu keinen Anomalien bei männlichen Föten. Diese Dosis ist ca. 60 bis 120-mal höher als die Menge im Samen eines Mannes, der 5 mg Finasterid eingenommen hat und mit der eine Frau durch Samenflüssigkeit in Berührung kommen könnte. Es wird angenommen, dass die Reproduktionstoxizität über die beabsichtigte Hemmung der 5-alpha-Reduktase vermittelt wird. Wenn man die speziesabhängigen Enzymunterschiede in Bezug auf die Sensitivität gegenüber der Finasterid-Hemmung in Betracht zieht, wäre die Spanne der pharmakologischen Exposition ca. das Vierfache. Die Relevanz des Rhesusaffenmodells für die Entwicklung menschlicher Feten bestätigend, führte die orale Gabe von 2 mg Finasterid /kg/Tag (die systemische Exposition (AUC) bei Affen war unter oder innerhalb des Bereiches der Exposition von Männern, die 5 mg Finasterid eingenommen hatten oder das ca. 1 – 2 Millionenfache der geschätzten Menge von Finasterid im Samen) an trächtige Affen zu Anomalien der äußeren Geschlechtsorgane bei männlichen Feten. Bei männlichen Feten wurden keine weiteren Anomalien beobachtet und bei weiblichen Feten wurden bei keiner Dosis Finasterid-bedingte Anomalien beobachtet.
Karzinogenese und Mutagenese
In einer Studie an Ratten, die bis zu 320 mg/kg/Tag Finasterid über einen Zeitraum von 24 Monaten erhielten (das 3200-fache der empfohlenen Humandosis), wurden keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung festgestellt.
In einer 19-monatigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde bei einer Dosierung von 250 mg/kg/Tag (2500mal höher als die empfohlene Humandosis) ein statistisch signifikanter (p ≤ 0,05) Anstieg der Häufigkeit von Adenomen der Leydig-Zellen des Hodens beobachtet; bei Mäusen, die 2,5 oder 25 mg/kg/Tag (25 bzw. 250mal die empfohlene Humandosis) erhielten, wurden keine Adenome beobachtet.
In der bakteriellen In-vitro-Mutagenese, der Mutagenese an Säugetierzellen und in alkalischen In-vitro-Elutionsversuchen wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet. In einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest wurde bei der Behandlung von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mit hohen Konzentrationen (450-550 μmol) von Finasterid ein leichter Anstieg von Chromosomenaberrationen festgestellt.
Diese Konzentrationen sind 4000-5000 Mal höher als die maximalen Plasmakonzentrationen, die beim Menschen mit einer Gesamtdosis von 5 mg erreicht werden. Außerdem können die in den In-vitro-Studien verwendeten Konzentrationen (450-550 μmol) in einem biologischen System nicht erreicht werden. In einem In-vivo-Chromosomenaberrationstest an Mäusen wurde keine behandlungsbedingte Zunahme von Chromosomenaberrationen beobachtet, wenn Finasterid in der höchsten verträglichen Dosis verabreicht wurde (250 mg/kg/ Tag, das 2500fache der empfohlenen Humandosis).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Docusat-Natrium
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug:
Hyprolose (53,4 – 80,5 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)
Hypromellose
Titandioxid
Talkum
Indigocarmin, Aluminiumsalz
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25° C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC/Aluminiumfolie-Blisterpackung
Packungsgrößen: 10, 20, 28, 30, 50, 60, und 100 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, dürfen nicht mit zerbrochenen oder zerstoßenen Finasterid Tabletten in Berührung kommen, da die Möglichkeit der Resorption von Finasterid und damit ein potentielles Risiko für einen männlichen Feten besteht. Finasterid-Tabletten haben einen Filmüberzug, der den Kontakt mit dem Wirkstoff verhindert, vorausgesetzt, dass die Tabletten nicht zerbrochen oder zerstoßen sind.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
PUREN Pharma GmbH & Co. KG
Willy-Brandt-Allee 2
81829 München
Telefon: 089/558909-0
Telefax: 089/558909-240
8. ZULASSUNGSNUMMER
96142.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
09. März 2017
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
06. September 2022
10. STAND DER INFORMATION
08.2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
