5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung. Beta-Lactamase-resistente Penicilline

ATC-Code: J01CF05

Flucloxacillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (beta-Lactam Antibiotikum; Isoxazolylpenicillin) mit einem engen Aktivitätsspektrum primär gegen Gram-positive Bakterien einschließlich β-Lactamase-produzierende Stämme.

Wirkungsweise
Flucloxacillin hemmt ein oder mehrere Enzyme (bezeichnet als Penicillin-bindende Proteine PBPs) in der bakteriellen Peptidoglycan-Biosynthese, welches ein integraler Bestandteil der bakteriellen Zellwand ist. Hemmung der Peptidoglykan-Synthese führt zu einer Schwächung der Zellwand, welche in der Regel eine Lyse und Zelltod zur Folge hat.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Isoxazolylpenicillinen (sogenannte Methicillin-Resistenz) beruht auf der Bildung eines zusätzlichen Penicillin-bindenden Proteins. Innerhalb der beta-Lactam-Gruppe können Kreuzresistenzen mit anderen Penicillinen oder Cephalosporinen auftreten. Methicillin-resistente Staphylokokken sind gegen Flucloxacillin und allen anderen beta-Lactam-Antibiotika wenig empfindlich.

Antimikrobielle Aktivität
Flucloxacillin ist sowohl gegen beta-Lactamase positive als auch –negative Stämme von Staphylococcus aureus und andere aerobe Gram-positive Kokken wirksam mit Ausnahme von Enterococcus faecalis. Gram-positive Anaerobier sind generell empfindlich (MIC 0,25 – 2 mg/l). Gram-negative Bakterien oder Anaerobier sind jedoch teilweise bis ganz resistent. Enterobakterien sind so wie Methicillin-resistente Staphylokokken gegenüber Flucloxacillin resistent.

Stämme der folgenden Bakterien sind in-vitro generell gegenüber der bakteriziden Wirkung von Flucloxacillin empfindlich. Die minimale Hemmkonzentration (MIC₉₀) von Flucloxacillin ist wie folgt:

Mikroorganismus	MIC90 (mg/l)
Staphylococcus aureus	0,1 bis 0,25
Staphylococcus aureus (beta-Lactamase+)	0,25 bis 0,5
Streptococcus pneumoniae	0,25
Streptococcus pyogenes (Gruppe A beta-hämolytisch)	0,1
Streptococcus viridans Gruppe	0,5
Clostridium tetani	0,25
Clostridium welchii	0,25
Neisseria meningitidis	0,1
Neisseria gonorrhoeae	0,1
Neisseria gonorrhoeae (beta-Lactamase+)	2,5

Beta-hämolytische Streptokokken der Gruppe A sind weniger empfindlich auf Isoxazolylpenicilline als auf Penicillin G oder Penicillin V.

Grenzwerte
Die Testung auf Flucloxacillin-Empfindlichkeit erfolgt mit Hilfe von Cefoxitin oder Oxacillin unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

Siehe Tabelle




Prävalenz der erworbenen Resistenz
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Flucloxacillin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Risiko von Leberschäden
Es gibt Hinweise, dass das Risiko eines Flucloxacillin-induzierten Leberschadens für Personen, die HLA-B*5701 Allele in sich tragen, erhöht ist. Trotz dieser starken Assoziierung entwickelt nur 1 von 500 – 1000 Trägern einen Leberschaden. Infolgedessen ist der positive prädiktive Wert des Tests auf HLA-B*5701 Allele sehr niedrig (0,12 %) und ein Routine Screening wird nicht empfohlen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Flucloxacillin ist säurestabil und kann deswegen sowohl oral als auch parenteral gegeben werden. Die Spitzenspiegel nach einer Stunde betragen:
Orale Anwendung:
Nach 250 mg (nüchtern): ca. 8,8 mg/l
Nach 500 mg (nüchtern): ca. 14,5 mg/l
Intramuskuläre Injektion:
Nach 500 mg: ca. 16,5 mg/l
Nach oraler Anwendung wird etwa 79 % der Dosis resorbiert. Die Resorption wird durch Nahrungsmittel verzögert und die Spitzenplasmaspiegel werden im Vergleich zum nüchternen Zustand annähernd halbiert. Daher wird empfohlen, Flucloxacillin 0,5 bis 1 Stunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Verteilung
Flucloxacillin ist zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden und gut gewebegängig.
Passieren der Hirnhautschranke: Die Diffusion in den Liquor ist bei nicht-entzündeten Meningen gering.
Übergang in die Muttermilch: Die Substanz wird in geringen Mengen in die Muttermilch abgegeben.

Biotransformation
Normalerweise werden ungefähr 10 % der Flucloxacillin-Dosis zu Penicilloinsäure metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit liegt in der Größenordnung von 53 Minuten.

Elimination
Flucloxacillin wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Zwischen 65,5 % (orale Anwendung) und 76,1 % (parenterale Anwendung) der applizierten Dosis werden innerhalb von 8 Stunden unverändert im Urin gefunden. Eine kleine Menge wird biliär ausgeschieden. Die Ausscheidung von Flucloxacillin ist bei Niereninsuffizienz verlangsamt.
Nach oraler Anwendung wird Flucloxacillin fast vollständig resorbiert und erreicht Blutspiegel vergleichbar nach intramuskulärer Anwendung.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sich die Eliminationshalbwertszeit auf Werte von 135 bis 173 Minuten. Die Anpassung der Dosis ist bei stark eingeschränkter Nierenfunktion, Kreatinin–Clearance < 10 ml/min (siehe Abschnitt 4.2), erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Lebererkrankungen beeinflussen vermutlich die Pharmakokinetik von Flucloxacillin nicht, weil das Antibiotikum primär über den Nierenweg ausgeschieden wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Keine relevanten Informationen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt
Natriumstärkeglykolat (Typ A)(Ph. Eur.)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Kapselhülle:
Gelatine
Eisen(II,III)-oxid
Eisen(III)oxid
Titandioxid
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O

Drucktinte:
Schellack
Propylenglykol
Eisen(II,III)-oxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.
Innerhalb von 3 Monaten nach Öffnen des Siegelbeutels verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Öffnen Sie den Siegelbeutel erst kurz vor der Einnahme. Nach dem Öffnen kann der Siegelbeutel entsorgt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Opake PVC/PE/PVDC Blister mit einer Aluminium Schutzfolie, die 10, 16, 20, 24, 28 oder 30 Kapseln enthalten in einem Aluminium Siegelbeutel. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen

7. INHABER DER ZULASSUNG

Altamedics GmbH
Josef-Lammerting-Allee 16
D-50933 Köln
Deutschland
Telefon: 0221 / 277 299 100
Fax: 0221 / 277 299 110
E-mail: info@altamedics.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

91384.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
07. Juli 2014
Datum der Verlängerung der Zulassung:
19. Januar 2017

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig